CYP3A4

CYP3A4 (CYP3A4 steht für Cytochrome P450 Family 3 Subfamily A Member 4/der ursprüngliche Name lautete „CYP3A3“) ist ein Enzym ist eine Monooxygenase, ein Mitglied der Cytochrom-P450-Superfamilie von Enzymen. Das Enzym wird von dem gleichnamigen Gen kodiert das auf Chromosom 7q21.1. lokalisiert ist.

Die Cytochrom-P450-Proteine sind Monooxygenasen, die viele Reaktionen katalysieren, die am Arzneimittelstoffwechsel und an der Synthese von Cholesterin, Steroiden und anderen Lipiden beteiligt sind. Das kodierte CYP3A4-Protein ist im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert. Seine Expression wird durch Glukokortikoide und einige pharmakologische Wirkstoffe induziert. Das Cytochrom-P450-Enzym ist am Metabolismus von etwa der Hälfte der heute verwendeten Arzneimittel beteiligt, darunter Acetaminophen, Codein, Cyclosporin A, Diazepam, Erythromycin und Chloroquin. Das Enzym metabolisiert auch einige Steroide und Karzinogene. Dabei wird mechanistisch gesehen molekularer Sauerstoff verwendet, indem ein Sauerstoffatom in ein Substrat eingefügt und das zweite zu einem Wassermolekül reduziert wird, wobei zwei Elektronen durch NADPH über Cytochrom-P450-Reduktase (NADPH-Hämoprotein-Reduktase) bereitgestellt werden.

Das Cytochrom-P450-Enzym katalysiert die Hydroxylierung von Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen (Lee AJ et al. 2003).

Zeigt eine hohe katalytische Aktivität bei der Bildung von Hydroxyöstrogenen aus Östron (E1) und 17beta-Östradiol (E2), nämlich 2-Hydroxy-E1 und -E2 sowie D-Ring-hydroxyliertes E1 und E2 an der C-16-Position.

Spielt eine Rolle im Stoffwechsel von Androgenen, insbesondere bei der oxidativen Deaktivierung von Testosteron (Choi MH et al. (2005) Characterization of testosterone 11 beta-hydroxylation catalyzed by human liver microsomal cytochromes P450. Drug Metab Dispos 33:714-718.

Metabolisiert Testosteron zu biologisch weniger aktiven 2beta- und 6beta-Hydroxytestosteronen (Choi MH et al. 2005).

Trägt zur Bildung von Hydroxycholesterinen (Oxysterolen) bei, insbesondere von A-Ring-hydroxyliertem Cholesterin an der C-4beta-Position und von Seitenketten-hydroxyliertem Cholesterin an der C-25-Position, was wahrscheinlich zum Cholesterinabbau und zur Gallensäurebiosynthese beiträgt (Honda A et al. 2011).

Katalysiert die Hydroxylierung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA).

Metabolisiert das Endocannabinoid Arachidonoylethanolamid (Anandamid) zu 8,9-, 11,12- und 14,15-Epoxyecosatrienoic Acid Ethanolamides (EpETrE-EAs), wodurch möglicherweise die Signalübertragung des Endocannabinoidsystems moduliert wird (Pratt-Hyatt M et al. 2010).

Spielt eine Rolle im Stoffwechsel von Retinoiden. Zeigt eine hohe katalytische Aktivität bei der Oxidation von All-trans-Retinol zu All-trans-Retinal, einem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt bei der Biosynthese von All-trans-Retinsäure (atRA). Metabolisiert atRA weiter zu 4-Hydroxyretinoat und spielt möglicherweise eine Rolle bei der hepatischen atRA-Clearance.

Ist für den oxidativen Metabolismus von Xenobiotika verantwortlich.

Wirkt als 2-Exo-Monooxygenase für das Pflanzenlipid 1,8-Cineol (Eucalyptol). Wirkt als 1,4-Cineol-2-Exo-Monooxygenase (Miyazawa M et al. 2001).

Metabolisiert den Großteil der verabreichten Arzneimittel.

Katalysiert die Sulfoxidierung der Anthelminthika Albendazol und Fenbendazol.

Hydroxyliert das Malariamittel Chinin.

Ist auch am Vitamin-D-Katabolismus und der Calciumhomöostase beteiligt. Katalysiert die Inaktivierung des aktiven Hormons Calcitriol (1-alpha,25-Dihydroxyvitamin D(3)) (Roizen JD et al. 2018).

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