NECTIN4-Gen

Das NECTIN4-Gen (NECTIN4 steht für: Nectin Cell Adhesion Molecule 4) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 1q23.3 lokalisiert ist. Das NECTIN4-Gen kodiert ein Mitglied der Nectin-Familie. Das kodierte gleichnamige Protein, ein Typ-I-Membranprotein, enthält zwei Immunglobulin-ähnliche (Ig-ähnliche) C2-Domänen und eine Ig-ähnliche V-Domäne. Das Nectin4-Protein ist an der Zelladhäsion durch transhomophile und -heterophile Interaktionen beteiligt. Es wurden alternativ gespleißte Transkriptvarianten gefunden, deren vollständige Länge und deren Funktion jedoch noch nicht bestimmt wurde.

Das Typ-I-Membranprotein Nectin4 ist durch eine einzige Membranpassage gekennzeichnet. Eine lösliche Form entsteht durch proteolytische Spaltung an der Zelloberfläche durch die Metalloproteinase ADAM17/TACE. Zu den mit diesem Protein assoziierten Signalwegen zählen die Organisation von Zell-Zell-Verbindungen und die Dynamik der Sertoli-Sertoli-Zellverbindungen . Ein wichtiges Paralog des NECTIN4-Gens ist NECTIN3 . Das Nectin4-Protein scheint über transhomophile und -heterophile Interaktionen an der Zelladhäsion beteiligt zu sein, wobei letztere insbesondere Interaktionen mit Nectin1 umfassen. Im Gegensatz zur Nectin1 fungiert Nectin4 nicht als Rezeptor für den Eintritt von Alpha-Herpesviren in Zellen sondern als Rezeptor für das Masernvirus.

Mutationen in diesem Gen verursachen das ektodermale Dysplasie-Syndaktylie-Syndrom Typ 1, eine autosomal-rezessive Erkrankung.

Von großer klinischer (und funktioneller) Bedeutung ist, dass die sezernierte Form des Proteins von zahlreichen Tumorzelllinien exprimiert wird. So in Brusttumoren (v.a. im -triple-negativem Mammakarzinom), im Urothelkarzinom (Harnblase, obere Harnwege – meist membranös exprimiert, sehr hohe Prävalenz >80%; klinisch therapeutisch ist Enfortumab-Vedotin etabliert - Klümper N et al. 2024), im Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC /moderate bis hohe Expression), im Pankreaskarzinom (häufige Überexpression, assoziiert mit aggressivem Verhalten), im Ovarialkarzinom (v.a. beim serösen high-grade Karzinom) sowie beim Ösophagus- und Magenkarzinom (variabele, teils hohe Expression, v.a. bei adenokarzinomatösen Subtypen).   

1. Eckstein M (2025). NECTIN4-Amplifikation als prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf Enfortumab-Vedotin [NECTIN4 amplification as a predictive biomarker for enfortumab vedotin response]. Pathologie (Heidelb) Nov 14. German. doi: 10.1007/s00292-025-01496-w.
2. Klümper N et al. (2024) NECTIN4 Amplification Is Frequent in Solid Tumors and Predicts Enfortumab Vedotin Response in Metastatic Urothelial Cancer. J Clin Oncol 42:2446-2455.
3. Wong RL et al. (2022) Enfortumab vedotin in the treatment of urothelial cancers and beyond. Future Oncol 18:3067-3084.