CCR8 -Gen

Das CCR8-Gen  (CCR8 steht für: C-C-Motiv-Chemokinrezeptor 8) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 3p22.1 lokalisiert ist.  Das CCR8-Gen kodiert ein Mitglied der Beta-Chemokin-Rezeptorfamilie, bei dem es sich voraussichtlich um ein „seven transmembrane protein“ handelt, das den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ähnelt. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist CCR4.

Chemokin-CC-Rezeptoren (CCRs) erkennen vorwiegend CC-Chemokine. CC-Chemokine zeichnen sich durch vier konservierte Cysteine aus, wobei die ersten beiden Cysteine nebeneinander liegen. Es gibt 10 Chemokin-CC-Rezeptoren (CCR1-10). Der CCR8 Rezeptor bindet die Liganden CCL1/SCYA1/I-309. Reguliert möglicherweise die Chemotaxis von Monozyten und die Apoptose von Thymuszellen. CCR8 dient als alternativer Co-Rezeptor mit CD4 für HIV-1-Infektionen.

Chemokine, eine Untergruppe der Zytokine, sind kleine (Größe zwischen 8 und 10 kDa), chemotaktisch wirksame Proteine (Signalproteine). Sie sind bei allen Vertebraten, bei einigen Virusarten und Bakterien verbreitet. Beim Menschen sind derzeit etwa 50 Chemokine bekannt.

Ein stark konserviertes Strukturmerkmal aller Chemokine ist eine fixe Gruppe von Cysteinresten, die über 1 oder 2 Disulfidbrücken stabilisiert wird.  Diese strukturelle Schlüsselstellung im Molekül ist für ihre fixe 3-dimensionale Struktur verantwortlich.

Bei den CC-Chemokinen folgen die Cysteine direkt aufeinander, bei den CXC-Chemokinen sind sie  (CC = Akronym für Cystein-Cystein) durch 1, bei den CXXXC-Chemokinen durch  3 andere Aminosäure getrennt. Chemokine werden von einer Vielzahl von Immunzellen produziert und sezerniert. Sie vermitteln ihre Signale über Bindung an Chemokin-Rezeptoren via G-Proteine. Einige Chemokine wirken proinflammatorisch, andere wirken regulativ bei Entstehung, Homöostase Proliferation von Geweben.

Das CCR6-Rezeptorprotein wird bevorzugt im Thymus exprimiert. I-309, Thymus-Aktivierungs-reguliertes Zytokin (TARC) und Makrophagen-Entzündungsprotein-1 beta (MIP-1 beta) wurden als Liganden dieses Rezeptors identifiziert. Studien zu diesem Rezeptor und seinen Liganden deuteten auf seine Rolle bei der Regulation der Monozyten-Chemotaxis und der Apoptose von Thymuszellen hin. Genauer gesagt könnte dieser Rezeptor zur richtigen Positionierung aktivierter T-Zellen innerhalb der antigenen Angriffsstellen und spezialisierten Bereichen des lymphatischen Gewebes beitragen. Dieses Gen befindet sich in der Chemokinrezeptor-Gencluster-Region.

FOXP3+ regulatorische T-Zellen (Treg) spielen eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der Toleranz gegenüber Selbstantigenen und können die Antitumorimmunität durch verschiedene Mechanismen unterdrücken. Daher ist eine gezielte Depletion tumorresidenter Tregs erforderlich, um eine wirksame Antitumorimmunität zu fördern und gleichzeitig die periphere Homöostase aufrechtzuerhalten. Präklinische Tumormodelle in Mäusen zeigten, dass die Depletion von CCR8+-Tregs durch einen FcyR-bindenden Anti-CCR8-Antikörper, eine dosisabhängige, wirksame und lang anhaltende Antitumorimmunität ermöglichte, die synergistisch mit einer PD-1-Blockade wirkte.Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Anti-CCR8-nf-Antikörper in der Klinik eine optimale tumorgerichtete Treg-Depletion bewirken können, die langfristige Antitumor-Gedächtnisreaktionen ermöglicht und gleichzeitig periphere Toxizitäten begrenzt (Campbell JR et al. 2021).

1. Barbai T et al.(2015) The importance of microenvironment: the role of CCL8 in metastasis formation of melanoma. Oncotarget 6:29111-19128.
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3. Campbell JR et al. (2021) Fc-Optimized Anti-CCR8 Antibody Depletes Regulatory T Cells in Human Tumor Models. Cancer Res 81:2983-2994.  

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