Tricho-hepato-enterisches Syndrom

Wollhaare; Trichorrhexis nodosa; Pili torti; Hyperpigementierungen; Hypopigmentierungen; Café-au-lait-Flecken.

Das tricho-hepato-enterische Syndrom (THES) ist eine seltene autosomal-rezessive Multisystemerkrankung, die durch Mutationen entweder im TTC37- oder im SKIV2L-Gen verursacht wird und in der Regel bereits im frühen Säuglingsalter zu einer häufig therapieresistenten Diarrhö, Gedeihstörung, charakteristische Haarveränderungen, faziale Dysmorphie, Immundefizienz und variable Leberbeteiligung führt.

Die Prävalenz wird auf etwa 1 : 1.000.000 Lebendgeburten geschätzt. m:w=1:1;

Ursächlich sind biallelische pathogene Varianten in Genen, die Komponenten des zytoplasmatischen SKI-Komplexes kodieren. Dieser Komplex führt fehlerhafte oder nicht mehr benötigte RNA dem RNA-Exosom zum kontrollierten Abbau zu. Seine Funktionsstörung beeinträchtigt die RNA-Homöostase und führt insbesondere in Geweben mit hoher Zellumsatzrate – Darmepithel, Immunsystem, Leber und Haarfollikel – zu einer Multiorgandysfunktion.

Zwei unterschiedliche Phänotypen werden beschrieben die durch Mutationen in folgenden Genen hervorgerufen werden:  

• THES Typ 1         TTC37-Gen         5q15
• THES Typ 2         SKIV2L-Gen        6p21.33

Beide Formen werden autosomal-rezessiv vererbt und sind klinisch weitgehend nicht voneinander zu unterscheiden. Etwa 60 % der molekulargenetisch geklärten Fälle entfallen auf SKIC3/TTC37, etwa 40%  auf SKIC2/SKIV2L.

Die chronische Diarrhö ist vermutlich multifaktoriell bedingt; histologisch finden sich variable, häufig unspezifische Veränderungen wie Zottenatrophie, Kryptenveränderungen und eine entzündliche Infiltration der Lamina propria.

Manifestation gewöhnlich in den ersten Lebenswochen oder -monaten:

Darm: schwere persistierende wässrige Diarrhö, Malabsorption, Dehydratation und ausgeprägte Gedeihstörung; häufig vorübergehende oder langfristige Abhängigkeit von parenteraler Ernährung.

Derm

• (Haare): feines, helles, brüchiges, wolliges oder „drahtiges“ Kopfhaar; mikroskopisch insbesondere Trichorrhexis nodosa, Pili torti oder Haarschaftverdrehungen.
• Trockene oder ekzematöse Haut, Hyper- oder Hypopigmentierungen sowie Café-au-lait-Flecken.
• Wachstum: häufig intrauterine Wachstumsrestriktion und postnatale Kleinwüchsigkeit.

Gesicht: breite Stirn, prominente Wangen, breite Nasenwurzel, Hypertelorismus und tief angesetzte Ohren.

Immunsystem: Hypogammaglobulinämie, gestörte spezifische Antikörperbildung und wiederkehrende, teilweise schwere bakterielle oder virale Infektionen.

Leber: Transaminasenerhöhung, Hepatomegalie, Steatose, Fibrose bis zur Leberzirrhose; die Leberbeteiligung ist variabel und nicht obligat.

Weitere Befunde: leichte Entwicklungsverzögerung oder intellektuelle Beeinträchtigung, Thrombozytenanomalien sowie gelegentlich angeborene Herzfehler.

Die Ausprägung ist erheblich variabel; selten sind mildere Verlaufsformen ohne klassische therapieresistente Diarrhö beschrieben. Schwere Infektionen und progressive Lebererkrankungen bestimmen wesentlich die Prognose. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus der Kombination von frühkindlicher chronischer Diarrhö, charakteristischen Haarveränderungen, Gedeihstörung und Immundefizienz. Zur Diagnostik gehören Analyse der Haarschaftanomalien (Haarmikroskopie), Immunstatus einschließlich Immunglobulinen und Impfantikörpern, Leberdiagnostik, gastrointestinale Histologie sowie die molekulargenetische Analyse von SKIC3 und SKIC2.

Eine kausale Behandlung steht bislang nicht zur Verfügung. Die Therapie ist multidisziplinär und symptomorientiert:

• enterale Spezialernährung und gegebenenfalls parenterale Ernährung,
• konsequenter Flüssigkeits- und Elektrolytersatz,
• Immunglobulinsubstitution bei Antikörpermangel,
• rasche Behandlung beziehungsweise Prophylaxe von Infektionen,
• regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion und des Ernährungsstatus,
• in Einzelfällen Leber- oder Darmtransplantation.

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