Ripoptosom

Der Begriff „Ripoptosom“ wurde 2011 in zwei nahezu zeitgleich erschienenen Originalarbeiten eingeführt: von den Arbeitsgruppen um Tencho Tenev und Pascal Meier sowie um Maria Feoktistova und Martin Leverkus. Er lässt sich daher nicht eindeutig einer einzelnen Person zuschreiben.

Als Ripoptosom wird ein im Zytoplasma gebildeter Proteinkomplex bezeichnet, der an der Entscheidung über Apoptose beteiligt ist. Sein Kern besteht aus RIPK1 (s.u. Hinweis), FADD und Caspase‑8; die Zusammensetzung und Wirkung werden unter anderem durch cFLIP reguliert. Das Ripoptosom stellt einen der „Rheostate“ in der Zelltod-Signalübertragung dar, da es sowohl apoptotische als auch nekroptotische Zelltodreaktionen aktivieren kann. Die spezifische Bildung und Aktivierung des Ripoptosoms in Krebszellen, nicht jedoch in Primärzellen, legt nahe, dass dieser Komplex ein potenzielles neues Ziel für die Krebs- oder entzündungshemmende Therapie darstellt, wie es die potenziellen proinflammatorischen Effekte der Nekroptose nahelegen (Schilling R et al. 2014).

Das Ripoptosom wird streng durch cIAPs reguliert, die den intrazellulären Zusammenbau von RIPK1 und die Assoziation mit anderen, den Zelltod regulierenden Proteinen steuern, höchstwahrscheinlich durch Ubiquitin-Verknüpfung. Die Unterdrückung der cIAP-Aktivität führt zur Akkumulation von RIPK1-Plattformen, was letztlich durch die Aktivierung von RIPK3-MLKL-abhängigen Nekrose-Signalwegen die Nekroptose auslöst. Caspase-8 ist ein unverzichtbarer Bestandteil des Ripoptosoms. Das tatsächliche Signalausgangsergebnis (Zelltod- oder Nicht-Zelltod-Signal) hängt von der Stöchiometrie der jeweiligen Moleküle sowie von der Aktivität von FLIP, Caspase-8 oder anderen Faktoren ab (Feoktistova M et al. 2016).

Entstehung und Regulation: Die Bildung des Ripoptosoms kann unter anderem durch genotoxischen Stress oder den Verlust zellulärer Inhibitoren der Apoptose (cIAPs) begünstigt werden. cIAPs regulieren RIPK1 durch Ubiquitinierung und erschweren so den Zusammenbau des Komplexes. Auch Signale von Todesrezeptoren und bestimmten Toll-like-Rezeptoren können in entsprechende Zelltod-Signalwege münden.

Funktion: Ist Caspase‑8 im Ripoptosom ausreichend aktiv, kann sie eine Apoptose einleiten. Zugleich kann ihre Aktivität RIPK1 spalten und damit eine Nekroptose verhindern. Wird die Caspase‑8-Aktivität gehemmt, kann bei vorhandenen funktionsfähigen RIPK3- und MLKL-Signalwegen eine Nekroptose folgen. Welche Reaktion überwiegt, hängt insbesondere vom Verhältnis und der Aktivität von Caspase‑8 und den verschiedenen cFLIP-Formen ab.

Induktion: Verschiedene Reize wie genotoxischer Stress, die Bindung an Todesrezeptoren oder Toll-like-Rezeptoren (TLR) sowie der Abbau zellulärer Inhibitoren der Apoptose (cIAPs) können die Bildung eines Ripoptosoms induzieren.

Abgrenzung: Das Ripoptosom ist vom Nekrosom zu unterscheiden. Mit Nekrosom wird der für die Nekroptose maßgebliche RIPK1/RIPK3-Signalkomplex bezeichnet.

Die gezielte Beeinflussung des Ripoptosoms wird als möglicher Ansatz in der Tumor- und Entzündungsforschung untersucht. Eine bevorzugte Bildung in Tumorzellen wurde in untersuchten Modellen beschrieben; daraus lässt sich jedoch keine allgemeine Tumorspezifität ableiten.

Ripoptosom“ ist ein Kunstwort aus RIP (für die beteiligte Kinase RIPK1), Apoptose (programmierter Zelltod) und -som (Proteinkomplex).

1. Feoktistova M et al. (2011) Molecular Cell. 43:449–463. DOI: 10.1016/j.molcel.2011.06.011.
2. Feoktistova M et al. (2016) Ripoptosome Analysis by Caspase-8 Coimmunoprecipitation. Cold Spring Harb Protoc 2016 :pdb.prot087403.
3. Schilling R et al. (2014) Characterization of the ripoptosome and its components: implications for anti-inflammatory and cancer therapy. Methods Enzymol 545:83-102.
4. Tenev T et al. (2011) Molecular Cell 43:432–448.