Die RB1/E2F-Kontrollachse ist ein zentraler molekularer Regulationsmechanismus des Zellzyklus, der den Übergang von der G1-Phase in die S-Phase und damit den Beginn der DNA-Replikation kontrolliert. Sie wirkt als molekulare Zellzyklusbremse und verhindert eine unkontrollierte Zellproliferation.
RB1/E2F-Kontrollachse
Definition
Allgemeine Information
Die wichtigsten Komponenten der RB1/E2F-Kontrollachse
sind:
- das Tumorsuppressorprotein pRB (Retinoblastomprotein), kodiert durch das RB1-Gen
und
- die Familie der E2F (-Transkriptionsfaktoren (E2F bezeichnet bei höheren Eukaryoten eine wichtige Familie von Transkriptionsfaktoren. Diese Proteine steuern den Zellzyklus, die DNA-Replikation sowie den programmierten Zelltod.Der Name leitet sich historisch von „E2 promoter binding Factor“ ab, da diese Faktoren ursprünglich als zelluläre Proteine entdeckt wurden, die an den E2-Promotor von Adenoviren binden).
Pathophysiologie
- RB1/pRB: Im aktiven, wenig phosphorylierten Zustand bindet pRB an aktivierende E2F-Transkriptionsfaktoren und unterdrückt deren transkriptionsfördernde Wirkung.
- E2F: Insbesondere E2F1, E2F2 und E2F3 aktivieren Gene, die für DNA-Synthese, DNA-Replikation und Zellzyklusprogression benötigt werden.
- Cyclin D/CDK4/6: Mitogene Wachstumssignale aktivieren diesen Kinasekomplex, der pRB phosphoryliert und dessen hemmende Wirkung auf E2F abschwächt.
- Cyclin E/CDK2: Verstärkt die pRB-Phosphorylierung und begünstigt die vollständige Aktivierung des E2F-abhängigen Transkriptionsprogramms.
- G1/S-Übergang: Die Zelle überschreitet den Restriktionspunkt und tritt in die DNA-Synthesephase ein.
Klinik
Bedeutung beim Merkelzell-Karzinom
Wichtig ist die RB1/E2F-Kontrollachse beim Merkelzell-Karzinom (MCC), da sich hier zwei unterschiedliche molekulare Mechanismen gegenüberstehen.
- MCPyV-positive Merkelzell-Karzinome: Das virale Large-T-Antigen (LT) des Merkelzell-Polyomavirus bindet über sein LXCXE-Motiv an pRB und beeinträchtigt dessen hemmende Funktion. E2F wird dadurch funktionell freigesetzt, ohne dass eine genetische Inaktivierung von RB1 erforderlich ist.
- MCPyV-negative Merkelzell-karzinome: Bei dieser Tumorvariante erfolgt die Inaktivierung der RB1/E2F-Kontrollachse häufig durch somatische, UV-induzierte Mutationen des RB1-Gens. Parallel finden sich typischerweise Mutationen von TP53.
Hinweis(e)
Bedeutung in der Tumorbiologie
Eine Störung der RB1/E2F-Kontrollachse gehört zu den grundlegenden Mechanismen der malignen Transformation. Dabei sind unterschiedliche Veränderungen möglich:
- Inaktivierende RB1-Mutation: Verlust der pRB-vermittelten E2F-Hemmung
- Deletion von CDKN2A (p16INK4A): Verstärkte CDK4/6-Aktivität
- Amplifikation von CCND1 (Cyclin D1): Verstärkte pRB-Phosphorylierung
- Amplifikation von CDK4 Funktionelle Inaktivierung von pRB
- Übermäßige E2F-Aktivität: Unkontrollierte Expression von Zellzyklusgenen
Literatur
- Chen M et al. (2022) E2F1/CKS2/PTEN signaling axis regulates malignant phenotypes in pediatric retinoblastoma. Cell Death Dis 13:784.
- Liu F et al. (2020) MicroRNA-598 acts as an inhibitor in retinoblastoma through targeting E2F1 and regulating AKT pathway. J Cell Biochem 121:2294-2302.
- Qin H et al. (2021) miR-1258 Attenuates Tumorigenesis Through Targeting E2F1 to Inhibit PCNA and MMP2 Transcription in Glioblastoma. Front Oncol 11:671144.