MSH2-Gen

Das MSH2-Gen (MSH2 steht für „MutS Homolog 2“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf auf der zytogenetischen Bande 2p21-p16.3 aus Chromosom 2 lokalisiert ist. Das MSH2-Gen kodiert für zwei verschiedene Heterodimere: MutS alpha (MSH2-MSH6-Heterodimer) und MutS beta (MSH2-MSH3-Heterodimer). Diese binden an DNA-Fehlpaarungen und leiten dadurch die DNA-Reparatur ein. Der 2p21-p16.3 - Locus ist bei hereditärem nichtpolypösem Dickdarmkrebs (HNPCC) mutiert. Weiterhin sind Mutationen in diesem Lokus mit dem Muir-Torre-Syndrom assoziiert.

MSH2 kodiert für zwei verschiedene Heterodimere: MutS alpha (MSH2-MSH6-Heterodimer) und MutS beta (MSH2-MSH3-Heterodimer). Diese binden an DNA-Fehlpaarungen und leiten dadurch die DNA-Reparatur ein. Wenn die Heterodimere gebunden sind, biegen sie die DNA-Helix und schirmen etwa 20 Basenpaare ab. MutS alpha erkennt einzelne Basenfehlpaarungen und Dinukleotid-Insertions-Deletions-Schleifen (IDL) in der DNA. MutS beta erkennt größere Insertions-Deletions-Schleifen von bis zu 13 Nukleotiden Länge. Nach der Bindung der Fehlpaarung bildet MutS alpha oder MutS-beta einen weiteren Komplex mit dem Heterodimer MutL alpha. Rekrutiert die DNA-Helikase MCM9 an das Chromatin, die den Mismatch enthaltenden DNA-Strang abwickelt (Traver S et al. 2015).

ATP-Bindung und -Hydrolyse spielen bei der Mismatch-Reparatur eine zentrale Rolle. Die mit MutS alpha assoziierte ATPase-Aktivität reguliert die Bindung ähnlich wie ein molekularer Schalter: fehlangepasste DNA provoziert einen ADP-->ATP-Austausch, was zu einem erkennbaren Konformationswechsel führt. Dieser Übergang ist für die Mismatch-Reparatur entscheidend. MutS alpha spielt möglicherweise auch eine Rolle bei der Reparatur homologer DNA-Rekombinationen. In Melanozyten moduliert es möglicherweise sowohl die UV-B-induzierte Zellzyklusregulation als auch die Apoptose.

Das Muir-Torre-Syndrom ist eine Variante des Lynch-Syndroms mit kutanen Neoplasien (Talgdrüsenenoplasien) und geht mit einem hohen (>80%) Lebenszeitrisiko an Kolonkarzinomen einher. 

Bei der Klonierung des Gens wurde festgestellt, dass es sich bei dem MSH2-Gen um ein menschliches Homolog des E. coli Mismatch-Reparatur-Gens MutS handelt. Der Mismatch-Reparatur-Weg (Fehlpaarungsreparatur-Weg) ist ein hochkonservierter biologischer Weg, der eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Genomstabilität spielt, indem er Basenfehlanpassungen und Insertions-/Deletionsfehlpaarungen korrigiert, die während der DNA-Replikation und Rekombination entstehen (Traver S et al. 2015). Escherichia coli MutS und MutL und ihre eukaryotischen Homologe, MutS alpha bzw. MutL alpha, sind die Hauptakteure der MMR-assoziierten Genomerhaltung (Sameer AS et al. 2014).

1. Sameer AS et al. (2014) Mismatch repair pathway: molecules, functions, and role in colorectal carcinogenesis. Eur J Cancer Prev. 23:246-257.
2. Traver S et al. (2015) MCM9 Is Required for Mammalian DNA Mismatch Repair. Mol Cell 59:831-839.
3. Truninger K et al. (2005) Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer. Gastroenterology 128:1160-1171