Mismatch-Reparatursystem

Als Mismatch wird ein Basenpaarungsfehler in der DNA bezeichnet– z. B. G–T oder A–C statt des korrekten G–C oder A–T. Derartige Fehler entstehen gelegentlich bei der DNA-Replikation trotz der hohen Genauigkeit der DNA-Polymerase.

Das Mismatch-Reparatursystem ist ein evolutionär konserviertes System, das für den Erhalt  der zellulären DNA unerlässlich ist. Das Mismatch-Reparatursystem erkennt falsch gepaarte Basen die während der DNA-Replikation oder durch spontane Desaminierung entstehen (Mismatch) und korrigiert diese. Dieser Prozess ist besonders wichtig für die Erhaltung der genetischen Stabilität und zur Vermeidung von Mutationen, z. B. bei der Bildung von malignen Geschwülsten. Das Mismatch Reparatursystem umfasst Schlüsselproteine wie PMS2 (postmeiotic segregation increased 2) und MSH6 (MutS Homolog 6). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass das Vorhandensein einer großen Anzahl von Neoantigenen in MMR-defizienten Tumoren ihr Ansprechen auf eine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie begründet (Hempel C et al. 2025).

Bemerkung: MMR-defiziente Tumoren (dMMR oder MSI-H) kennzeichnen sich durch eine  hohe Mutationsrate, besonders in kurzen sich wiederholenden DNA-Sequenzen (Mikrosatelliten). Diese Tumoren sprechen oft gut auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (z.B. Pembrolizumab) an.

Hauptfunktionen des MMR-Systems  (s.Abb.)

• Erkennung von Fehlpaarungen (z. B. G–T, A–C)
• Unterscheidung zwischen neuem und altem DNA-Strang
• Ausschneiden des Fehlers samt umgebendem Abschnitt
• Neusynthese der richtigen Sequenz

Ablauf der Mismatch-Reparatur (bei E. coli, ähnlich in Eukaryoten mit homologen Proteinen)

Schritt 1: Erkennung des Mismatches

• Das MutS-Protein (bei E. coli) erkennt die Fehlpaarung in der DNA.
• MutS bildet einen Komplex mit MutL, um den Reparaturprozess zu starten.

Schritt 2: Identifikation des „falschen“ Strangs

• Das System muss den neusynthetisierten Strang (der den Fehler enthält) vom Originalstrang unterscheiden.
• Bei Bakterien geschieht dies durch Methylierung: Nur der alte Strang ist direkt nach der Replikation methyliert (an GATC-Stellen, durch Dam-Methylase).
• MutH erkennt die nicht-methylierte (neue) Seite und schneidet dort.

Schritt 3: Entfernung des fehlerhaften Abschnitts

• Nach dem Schnitt durch MutH wird der Strang durch Exonukleasen in Richtung des Fehlers abgebaut.
• Der Einzelstrangbereich wird durch Helikase (z. B. UvrD) entwindet

Schritt 4: Neusynthese

• Die entstandene Lücke wird durch DNA-Polymerase III (in E. coli) mit der korrekten Sequenz aufgefüllt.
• DNA-Ligase schließt den verbleibenden Einzelstrangbruch.

Mismatch-Reparatur in Eukaryoten

• Homologe Proteine: MSH2–MSH6 (analog zu MutS), MLH1–PMS2 (analog zu MutL)
• Eukaryoten nutzen keine Methylierung, sondern orientieren sich u. a. an Okazaki-Fragmenten, Lücken oder der Replikationsmaschinerie zur Strangunterscheidung.

Das Mismatch-Reparatur-System ist ein wichtiger Mechanismus, der zur Aufrechterhaltung der genomischen Integrität beiträgt. Es ist an der mitotischen und meiotischen Rekombination, der Apoptose, der Immunglobulin-Gen-Umlagerung, der somatischen Hypermutation und anderen Prozessen beteiligt. Defizite in der Mismatch-Reparatur führen zu Hypermutabilität und dem Phänomen der Mikrosatelliteninstabilität einer Form der Genominstabilität. Der Nachweis einer defizitären Mismatch-Reparaturfunktion oder Mikrosatelliteninstabilität wird zu diagnostischen, prädiktiven und prognostischen Zwecken genutzt.

Mutationen in MMR-Genen (z. B. MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) sind mit erblichen Tumorentitäten assoziiert, z. B. beim Darmkrebs (v.a bei Lynch-Syndrom), beim Konstitutionellen Mismatch-Repair-Defizienz-Syndrom , bei Endometriumkarzinomen oder Magenkarzinomen. 

Grundsätzlich führen Informationen zu den Mismatch-Reparaturfunktionen zu einem besseren Verständnis darüber welche Tumorentitäten einen aggressiveren klinischen Verlauf nehmen könnten.

1. Hempel C et al. (2025) Clinical and histopathological features of advanced cutaneous squamous cell carcinoma with varying responses to cemiplimab. J Dtsch Dermatol Ges 23:30-37.
2. Meliante PG et al. (2023) Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Vaccine: Current Landscape and Perspectives. Curr Issues Mol Biol 45:9215-9233.
3. Botticelli A et al.(2021) Anti–PD-1 and Anti–PD-L1 in Head and Neck Cancer: A Network Meta-Analysis. Front. Immunol 12:705096.
4. Devaraja K et al. (2023) Therapeutic Vaccination in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma—A Review. Vaccines 11:634.
5. Gambichler T et al. (2021) Mismatch Repair Protein Expression and Microsatellite Instability in Cutaneous Squamous Cell Carcinoma. Curr Oncol 28:3316-3322.
6. Olave MC et al. (2022) Mismatch repair deficiency: The what, how and why it is important. Genes Chromosomes Cancer 61:314-321.
7. Rettig EM et al.(2015) Epidemiology of Head and Neck Cancer. Surg Oncol Clin N Am 24:379–396.
8. Wimmer K et al. (2014) Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium 'care for CMMRD' (C4CMMRD). J Med Genet 51):355-365.