CLDN4-Gen

Das CLDN4-Gen (CLDN4 steht für Claudin 4) ist ein proteinkodierendes Gen, das auf Chromosom 7q11.23 lokalisiert ist. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist das CLDN3-Gen.  

Das von dem intronlosen Gen CLDN4 kodierte Protein (Claudin-4) gehört zur Claudin-Familie. Claudine sind integrale Membranproteine, die Bestandteile der tight junctions von Epithelzellen sind und die Bewegung von gelösten Stoffen und Ionen durch den parazellulären Raum regulieren (Harris HJ et al.2010).

Das CLDN-4-Protein ist ein hochaffines Rezeptorprotein für das Clostridium-perfringens-Enterotoxin (CPE) und könnte eine Rolle bei der Entwicklung und Funktion innerer Organe während der pränatalen und postnatalen Lebensphase spielen.

Das CLDN4-Gen ist beim Williams-Beuren-Syndrom (Kruszka P et al. 2018), einer neurologischen Entwicklungsstörung, die mehrere Systeme betrifft, deletiert. Bei diesem genetischen Syndrom handelt es sich um eine seltene, weltweit auftretende Entwicklungsstörung mit vaskulären, ossären, ophthalmologischen, endokrinologischen Störungen, mit psychomotorischer Retardierung, fazialen Dysmorphien sowie einem spezifischen Kognitions- und Verhaltensprofil (Kruszka P et al. 2018).

Weiterhin gehören zu den mit CLDN4 verbundenen Erkrankungen das Ovarialzystadenom und das in situ-Brustkarzinom. Zu den Assoziierten Signalwegen gehören Blut-Hirn-Schranke, die Transmigration von Immunzellen (VCAM-1/CD106-Signalweg) sowie die Organisation von Zell-Zell-Verbindungen.

Das CLDN-4-Protein kann sich mit anderen Claudinen verbinden, um die strukturelle und funktionelle Strangdynamik der Tight Junctions zu regulieren (Shashikanth N et al. 2022). So kann es sich mit Claudin-8 zu Tight-Junction-Strängen zusammenlagern, die anionenselektive Kanäle enthalten, die die parazelluläre Chloridpermeabilität in den renalen Sammelkanälen vermitteln. Das Claudin-8 kann die Strangbildung der kanalbildenden Proteine ​​CLDN2 und CLDN15 stören und die Kationenleitfähigkeit hemmen (Gonschior H et al. 2022). Das Claudin-4-Protein kann alleine keine Tight-Junction-Stränge bilden. Weiterhin kann sich das CLDN-4-Protein mit Claudin-3-Strängen assoziieren , um die Barriereeigenschaften einzelner Tight Junctions zu modulieren (Gonschior H et al. 2022). Claudin-4 interagiert direkt mit TJP1/ZO-1 (Tanaka M et al. 2005) und mit TJP2/ZO-2 und TJP3/ZO-3. Weiterhin interagiert es mit EPHA2.

Mikrobielle Infektionen: Clostridium perfringens: Das CLDN-4-Protein interagiert (über beide extrazellulären Domänen) mit dem Enterotoxin CPE von Clostridium perfringens. Die Interaktion kann die Claudin-Assemblierung in den Tight Junctions stören.

1. Gonschior H et al. (2022) Nanoscale segregation of channel and barrier claudins enables paracellular ion flux. Nat Commun 13:4985.
2. Harris HJ et al. (2010) Claudin association with CD81 defines hepatitis C virus entry. J Biol Chem 285:21092-102.
3. Kruszka P et al. (2018) M. Williams-Beuren syndrome in diverse populations. Am J Med Genet A 176:1128-1136.
4. Shashikanth N et al. (2022) Tight junction channel regulation by interclaudin interference. Nat Commun 13:3780.
5. Tanaka M et al. (2005) EphA2 phosphorylates the cytoplasmic tail of Claudin-4 and mediates paracellular permeability. J Biol Chem 280:42375-4282.