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ALK-Gen
Synonym(e)
Definition
ALK ist das Akronym für „Anaplastic Lymphoma Kinase".
Das ALK-Gen ist ein biologisch bedeutsames Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 2p23.2-p23.1 lokalisiert ist. Das Gen kodiert für die anaplastische Lymphomkinase, eine Phosphorylase. Dieses Enzym phosphoryliert fast ausschließlich am ersten Tyrosin des Y-x-x-x-Y-Y-Motivs.
ALK wirkt als Rezeptor für die Liganden Pleiotrophin (PTN), einem sekretierten Wachstumsfaktor, und Midkine (MDK), einem Pleiotrophin-verwandten Faktor. Die Bindung von Pleiotrophin an ALK führt zur Aktivierung des MAPK-Signalwegs, der für die anti-apoptotische Signalwirkung von Pleiotrophin und die Regulierung der Zellproliferation wichtig ist. Die MDK-Bindung induziert die Phosphorylierung des ALK-Zielsubstrats, den Insulinrezeptor (IRS1), aktiviert mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAP-Kinasen) und PI3-Kinasen, was ebenfalls zur Induktion der Zellproliferation führt. ALK steuert die NF-kappa-B-Aktivierung, wahrscheinlich über IRS1 und die Aktivierung der Serin/Threonin-Kinase AKT. Die Rekrutierung von IRS1 an die aktivierte ALK und die Aktivierung von NF-kappa-B sind für die autokrine Wachstums- und Überlebenssignalisierung der Midkine von wesentlicher Bedeutung.
Allgemeine Information
Eine Vielzahl von ALK-Genveränderungen wurde bei diversen Tumorarten beschrieben, darunter Punktmutationen, Deletionen und Rearrangements. Das ALK-Gen liegt dicht neben dem EML4-Gen.
ALK-Fusionen, bei denen die Kinasedomäne von ALK und der aminoterminale Teil verschiedener Proteinpartner fusioniert sind, treten bei verschiedenen Tumorarten auf. Die verschiedenen ALK-Fusionsproteine können je nach Eigenschaften wie subzelluläre Lokalisierung und Proteinstabilität unterschiedliche Signalwirkungen vermitteln.
Bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) kommt das Fusionsprodukt zwischen ALK und dem Echinoderm Microtubule-associated Protein-like 4 (EML4)am häufigsten vor. Die Identifizierung dieser genetischen Veränderungen eröffnete neue Möglichkeiten für hochwirksame therapeutische Interventionen. So war Crizotinib, der erste ALK-Inhibitor seiner Klasse. Crizotinib wurde zunächst als Zweitlinientherapie für ALK-positive fortgeschrittene NSCLC zugelassen, hat sich dann aber als Standard-Erstlinientherapie für fortgeschrittene ALK-positive NSCLC etabliert ((Hallberg B et al. 2016).
Weiterhin konnten Mutationen im ALK-Gen bei
- anaplastischen großzelligen Lymphomen (ALCL, ALK+)
- und
- Neuroblastomen
nachgewiesen werden.
Hinweis(e)
ALK wird im Zusammenhang mit Übergewicht untersucht, da ein Gen-Knockout der ALK in Mäusen zu erniedrigten Triglyceriden, dafür aber zu mehr freien Fettsäuren und Glycerol im Blut führen und diese Mäuse resistent gegen nahrungsinduzierte Fettleibigkeit werden.
Literatur
- Hallberg B et al. (2016) The role of the ALK receptor in cancer biology. Ann Oncol 27 Suppl 3:iii4-iii15.
- Huang H (2018) Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Receptor Tyrosine Kinase: A Catalytic Receptor with Many Faces. Int J Mol Sci 19:3448.
- Iqbal Jet al. (2014) Gene expression signatures delineate biological and prognostic subgroups in peripheral T-cell lymphoma. Blood123:2915-2923.
- Mossé YP et al. (2017) Targeting ALK With Crizotinib in Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma and Inflammatory Myofibroblastic Tumor: A Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol 35:3215-3221.
- Sgambato A et al. (2018) Targeted therapies in non-small cell lung cancer: a focus on ALK/ROS1 tyrosine kinase inhibitors. Expert Rev Anticancer Ther 18:71-80.