NRAS

NRAS ist ein Enzym das beim Menschen durch das NRAS-Gen kodiert wird. NRAS wurde initial in humanen Neuroblastom-Zellen entdeckt (NRAS= Abkürzung für „Neuroblastoma RAS“). N-RAS-Onkogen ist ein Mitglied der RAS-Gen-Familie zu der KRAS, HRAS sowie die inaktiven Pseudogene c-HRAS2, c-KRAS1 und c- N-RAS gehören. Das N-RAS-Gen ist auf dem Chromosom 1 lokalisiert.

N-RAS hat eine GTP/GDP bindende und GTPase Aktivität und funktioniert als ein G-like Regulatorprotein und ist in die normale Kontrolle des Zellwachstums eingebunden. Aktivierende Mutationen im NRAS-Gen führen zu einer Stabilisierung von NRAS in GTP-gebundener Form. Die GTP-Bindung führt zu einer Daueraktivierung von BRAF und PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase). PI3K posphoriliert Phosphatidylinositol zu Phosphatidylinositol-Triphosphat das wiederum AKT aktiviert. PI3K reguliert Zellüberleben,-proliferation, und –wachstum.

In der Onkologie ist die Bestimmung des NRAS-Mutationsstatus u. a. wichtig bei der Behandlung von Patienten mit Dickdarmkarzinom und malignem Melanomen. Weiterhin finden sich auch beim Lungenkarzinom vereinzelt (etwa 1%) NRAS-Mutationen.

Beim malignen Melanom werden bei 40 bis 50% der Patienten ein mutiertes BRAF-Gen nachgewiesen, bei 15 bis 20% ein mutiertes NRAS-Gen und bei 2-5 % ein mutiertes KIT-Gen. Diese Mutationen sind in der Regel exklusiv, das heißt, in einem Tumor findet sich entweder eine BRAF-Mutation, NRAS-Mutation oder KIT-Mutation. 2 BRAF-Inhibitoren, die das mutierte BRAF hemmen, sind zur Monotherapie des metastasierten Melanoms zugelassen: Vemurafenib und Dabrafenib. Durch diese Substanzen lassen sich bei BRAF-mutierten Patienten Ansprechraten von 50 bis 60 % erzielen, das mittlere Überleben wird auf bis zu 20 Monate verlängert. Der Therapieerfolg ist jedoch häufig nicht von Dauer.

Eine NRAS-Mutationsanalyse kann an Paraffin-eingebettetem Tumormaterial durchgeführt werden.

1. Held L et al. (2011) Onkogenetik des Melanoms: Grundlage für molekulare Diagnostik. J Dtsch Dermatol Ges 9:510-517
2. Marshall CJ et al. (1982) A transforming gene present in human sarcoma cell lines. Nature 299: 171–173.
3. Shimizu K et al. (1983) Isolation and preliminary characterization of the transforming gene of a human neuroblastoma cell line. PNAS 80 : 383–387.