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Dabrafenib
Synonym(e)
Definition
Arzneistoff aus der Gruppe der Serin-Threonin-Kinase-Inhibitoren (Proteinkinaseinhibitor), der die Funktion des Proteins BRAF hemmt. Dabrafenib wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des metastasierten malignen Melanoms angewendet. Bei 40-60% der malignen Melanome können BRAF-Genmutationen nachgewiesen werden. Davon führen 90% zu einem Austausch von Valin (V, in Position 600) gegen Glutamat (E) (B-RAF-V600-Mutation), die zu einer Über- und Daueraktiverung der mutierten Kinase führt.
Derartige "aktivierende" Mutationen im BRAF-Gen führen zu anhaltenden Aktivierungen des Signalwegs der MAPK (mitogen-activated protein kinase) mit konsekutivem exzessivem Zellwachstum. Dabrafenib bewirkt als Kinaseinhibitor (Serin-Threonin-Kinase), eine Hemmung des der Signalleitung des mutierten BRAF-Proteins und damit eine Wachsumshemmung der mutierten (Melanom-)Zellen.
Wirkungsspektrum
Dabrafenib wird in der Leber über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und Cytochrom P450 2C8 metabolisiert. Es entsteht Hydroxy-dabrafenib Metabolit, der über CYP3A4 oxidiert wird. Das oxidierte Produkt „Carboxy-dabrafenib“ wird entweder über die Leber oder die Niere eliminiert.
Komplikation(en)
Mehr als 70% der Patienten sprechen nach einer chronischen BRAF-Inhibitor-Therapie nicht mehr an. Möglich ist eine Reaktivierung des MAPK-Signalweges. Weiterhin kann die Therapie bei BRAF-Wildtyp-Zellen mit RAS-Mutation eine paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalweges bewirken mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome
Unerwünschte Wirkungen
Hyperkeratose, Pyrexie, Kopfschmerzen, Schwindel, Arthralgie, Haarausfall, Papillom und Hand-Fuß-Syndrom.
Präparate
Tafinlar®
Hinweis(e)
Der Arzneistoff Dabrafenib wurde von der Europäischen Kommission im August 2013 EU-weit zugelassen. Die Kombination von Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib wurde in den USA im Januar 2014 und in der EU im September 2015 zugelassen. In der zulassungsrelevanten Phase III-Studie (BREAK-3) war die Monotherapie mit dem oralen BRAF-Inhibitor Dabrafenib bei fernmetastasierten Melanompatienten (n=187) im Vergleich zur Monochemotherapie mit DTIC mit einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens assoziiert (6,9 Monate vs. 2,7 Monate).
Kombinationstherapie (Dabrafenib+Trametinib): durch den kombinierten Einsatz des BRAF-Inhibitors Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitors Trametinib (COMB-d/COMB-v - Studien) konnte ein klarer Überlebensvorteil (Gesamt- und progressionsfreie Überleben) nachgewiesen werden (Nebenwirkungen: Fieber, Schüttelfrost, Fatique, Hautausschlag, Überlkeit, Kopfschmerzen, Arthralgien, Diarrhoe).
Literatur
- Huang M et al. (2013) B-Raf and the inhibitors: from bench to bedside. In: Journal of Hematology Oncology 6: 30
- Schadendorf D (2016) Darafenib in Kombination mit Trametinib. Thieme Drug Report 1: 1-12