Mehrstufiger Signaltransduktionswege der MAP-Kinasen (Mitogen-aktivierte Protein-Kinasen). Diese sind u.a. an Regulation der Embryogenese, der Zelldifferenzierung, Zellwachstum und der Apoptose beteiligt.
MAP-Kinasen-Signalweg
Definition
Allgemeine Information
Die Signalwege umfassen mindestens 3 "in Serie" geschaltete Kinasen (s.a.u. Raf-Kinasen). Bei der intrazellulär ablaufenden, hintereinander geschalteten MAPK- Signalkaskade (RAS→ BRAF → MEK→ ERK→ Zellproliferation / Zelldifferenzierung) handelt es sich um einen grundlegenden zellbiologischen Prozess, über den die vitalen Zellfunktionen „Proliferation und Differenzierung“ entscheidend reguliert wird. Die Rezeptorkinasen werden auch in dieser Reihenfolge phosphoryliert und damit aktiviert (Phosphorylierungs-Kaskaden). Sie dienen der Signalvermittlung von der Zellmembran in den Zellkern und greifen wie Zahnräder ineinander.
- MAP-Kinase-Kinase-Kinase (MAP-3K, auch: MAP-KKK)
- MAP-Kinase-Kinase (MAP-2K, auch MAP-KK)
- MAP-Kinase (MAP-K)
Die Auslösung der Signaltransduktion erfolgt durch 3 unterschiedliche Stimuli (wobei aber immer eine der MAP-Kinasen aktiv wird):
- Aktivierung über Mitogene (ERK1/ERK2 Kaskade); die Aktivierung dieses Signalweges führt zu Zellwachstum, Proliferation und Differenzierung. Dieser Signalweg ist bei 30% aller Krebsarten hyperaktiviert (s.u. Photokarzinogenese s.u. MYC-Gen).
- Die Aktivierung über Zytokine (z.B. Tumornekrosefaktoren oder Interleukine) aktiviert die Kaskade MLKs/TAK/ASK1 → MKK 3/6 → p38/MAPK-α/β. Die Aktivierung dieser Signalkaskade führt zu inflmmatorischen Reaktionen, zu Apoptose, Wachstum oder Differenzierung.
- Aktivierung über Stress, UV-Strahlen, Hitzeschock oder Osmose. Aktiviert wird die Kaskade MLKs/ASK-1/MEKK-1/4 → MKK-4/7 → SAPK/JNK-1/2/3. Dies verusacht Antworten wie Entzündung, Apoptose, Wachstum oder Differenzierung.
Nach der Ligandenbindung dimerisieren die Rezeptoren und werden durch Autophosporylierung ihrer Tyrosinreste an der intrazellulären Rezeptordomäne aktiviert. Diese phosphorilisierten Tyrosinreste fungieren als Bindungsstellen für die Adapterproteine, die dann weitere Signalmoleküle durch Posphorilierung aktivieren.