Epidermale Differenzierungsgene

Als epidermale Differenzierungsgene werden jene Gene bezeichnet, deren Produkte die schrittweise Ausreifung von Keratinozyten von der basalen Schicht der Epidermis bis hin zum vollständig verhornten Korneozyten steuern. Diese Gene sind als Genfamilie in dem „Epidermalen Differenzierungskomplex", kurz EDC. als Cluster zusammengefasst.

Die Hauptgruppen der epidermalen Differenzierungsgene können entsprechend ihrer Funktion in mehrere Klassen gegliedert werden:

• A. Keratin-Gene
• Die Keratine bilden das intrazelluläre Zytoskelett der Keratinozyten.
• KRT5; KRT14: Frühe Differenzierung (Basalzellen, charakteristisch für proliferierende basale Keratinozyten 
• KRT1; KRT10: Suprabasale Differenzierung (diese sind als Marker der beginnenden terminalen Differenzierung zu definieren)
• KRT2; KRT9/KRT6 A-C/ KRT16/ KRT17: Spezialisierte Keratine (KRT2; KRT9/Handflächen/Fußsohlen; KRT6, KRT16, KRT17/Gene für Stress- und Wundheilungs-Keratine)
• B. Cornified Envelope (CE) – Strukturproteine (IVL/LOR/Envoplakin/Periplakin/Small proline-rich proteins): Diese Gene kodieren Proteine, die den äußeren „Hornmantel“ bilden. Wichtige Vertreter sind Gene die für Involucrin (IVL); Loricrin (LOR); Envoplakin (EVPL); Periplakin (PPL); Small proline-rich proteins (SPRR1–SPRR4) kodieren. Funktionell dienen die kodierten Proteine dem Aufbau eines widerstandsfähigen, quervernetzten Proteingerüstes.
• C. S100-Gen-Familie: S-100-Gene kodieren Kalzium-bindende Proteine mit regulatorischer Funktion. Wichtige epidermale Vertreter dieser Genfamilie sind: S100A7 (Psoriasin); S100A8 / S100A9 (Calprotectin); S100A10; S100A11. Die funktionelle Bedeutung der von dieser Genfamilie kodierten Proteine liegen in der Modulation von Entzündungen, in der antimikrobiellen Abwehr in der Differenzierungssteuerung.
• D. Filaggrine (FLG)- diese Gene kodieren Schlüsselmoleküle der epidermalen Differenzierung. Filaggrin (FLG) macht den Hauptbestandteil der Keratohyalingranula des oberen Str. granulosum aus. Es liegt als das 400 kDa-Protein Profilaggrin vor, das in einem letzten Differenzierungsschritt im Str. granulosum durch proteolytische Differenzierung in 10-12 Filaggrin Polypeptide von 37 kDa gespalten wird. Kodiert wird Filaggrin durch das FLG-Gen, das auf Chromosom 1q21 lokalisiert ist. Filaggrine zeichnen für die Bildung natürlicher Feuchthaltefaktoren (NMF) verantwortlich. Sie sind essenziell für Barrierefunktion. > 40 Varianten sind in diesem Gen bekannt. Mutationen im Filaggrin-Gen sind u.a. mit der atopischen Dermatitis assoziiert. Phänotypisch lassen sich diese Patienten mit frühem Begin der atopischen Dermatitis, hohem Serum-IgE-Spiegel sowie palmarer Hyperlinearität als FLG-Mutationsträger herausstellen. Assoziierte Gene sind FLG2. Dieses Gen kodiert für Trichohyalin
• E. Lipid- und Barrieregene (ABCA12/ALOX12B/ ALOXE3):  Die von diesen Genen kodierten Proteine sind entscheidend für die Ausbildung der interzellulären Lipidbarriere: Folgende Gene spielen hierbei eine wichtige Rolle: ABCA12 (Lipidtransporter)-ALOX12B/ ALOXE3 (Lipoxygenasen)/ELOVL4 (Fettsäure-Elongation)/CERS3 (Ceramidsynthese)/PNPLA1. Mutationen in diesen Genen führen zu schweren Verhornungsstörungen (z.B. Ichthyosen).
• F. Enzyme der Quervernetzung (TGM1/TGM3/ TGM5): Für die Stabilisierung der Cornified Envelope sind Gene der Transglutaminasefamilie verantwortlich so v.a. TGM1, TGM3, TGM5. Die Genprodukte katalysieren die kovalente Vernetzung von: Involucrin, Loricrin und SPRR-Proteinen
• G. Transkriptionsfaktoren der Differenzierung- Gene (KLF4/ GRHL3,/ OVOL1/2): Die Gene dieser epidermalen Proteinfamilie steuern das gesamte Programm auf regulatorischer Ebene: TP63 als Masterregulator der Epidermisentwicklung; KLF4, GRHL3, OVOL1/2 sowie die Gene des NOTCH-Signalweges. Ihre Kodierungsprodukte steuern den Zellzyklus-Ausstieg, die Aktivierung der Differenzierungsgene, die schichtenspezifische Genexpression.

Bei dem epidermalen Differenzierungskomplex sind inzwischen >50 Gene bekannt, die für Proteine kodieren, die an der terminalen Differenzierung und Verhornung von Keratinozyten beteiligt sind. Die von den EDC-Genen kodierten Proteine sind in ihrer Funktion eng miteinander verwandt und gehören evolutionär gesehen zu drei verschiedenen Genfamilien:

• die „cornified envelope precursor Familie“
• die S100 Proteinfamilie
• die Familie der S100-Fusionsproteine (SFTP).

Die epidermalen Differenzierungsgene kodieren vor allem: Strukturproteine, Proteine der Quervernetzung, Lipidstoffwechselproteine, Regulatorische Transkriptionsfaktoren. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Häufung von EDC-Genen auf Duplikationsereignisse zurückzuführen ist, die während der Anpassung an die terrestrische Umwelt evolutionär begünstigt wurden.

Strukturelle kommt es bei der epithelialen Differenzierung zu unterschiedlichen Porzessen:

• Abschaltung proliferationsassoziierter Gene
• Aktivierung differenzierungsabhängiger Gene
• Bildung eines mechanisch stabilen und wasserundurchlässigen Hornmantels.

EDC-Proteine sind an einer Reihe von Hauterkrankungen beteiligt bei denen Störungen der epidermalen Differenzierungsgene eine zentrale Rolle spielen so bei: Entzündlichen Dermatosen wie atopische Dermatitis und Psoriasis sowie bei Verhornungsstörungen.