Lonafarnib

Lonafarnib ist ein oral verabreichter, Farnesyltransferase-Hemmer, der zur Behandlung des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms (HGPS) zugelassen ist und eingesetzt wird und derzeit auch als Therapie bei chronischer Hepatitis D untersucht wird. Das Medikament war ursprünglich als Prüfpräparat in der Onkologie indiziert.

Lonafarnib ist in Kapseln zu 50 und 75 mg unter dem Markennamen Zokinvy^® erhältlich. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 115 mg/m2 zweimal täglich und wird nach 4 Monaten auf 150 mg/m2 zweimal täglich erhöht.

Lonafarnib wirkt durch die Hemmung der Farnesylierung von Proteinen, einer posttranslationalen Modifikation, die die Membranbindung verändert. Bei HGPS führt eine Punktmutation im LMNA-Gen zu einem abnormen Lamin-A-Protein (Progerin). Lamin A ist ein normaler Bestandteil der Kernmembran, der für die strukturelle Organisation des Zellkerns sorgt und die normale Chromatinfunktion, die DNA-Replikation, die RNA-Transkription, den Zellzyklus sowie die Apoptose unterstützt. Dem abnormen Progerin-Protein fehlt jedoch die Fähigkeit, die posttranslationale Isoprenylgruppe zu entfernen, wodurch die normale Kernmembranbindung ermöglicht würde. Infolgedessen verbleibt das abnormale Lamin A im Zellkern und reichert sich dort an, wobei es als dominant-negatives Molekül wirkt und zu abnormen Kernmembranen führt. Die klinischen Manifestationen von HGPS scheinen auf diese Anomalien der Kernmembranen zurückzuführen zu sein.

In Tiermodellen und anschließenden klinischen Studien am Menschen wurde die Therapie mit Lonafarnib mit einer Verringerung der Farnesylierung von Progerin sowie einer Verringerung dessen Anreicherung, der klinischen Anomalien und der kardiovaskulären Komplikationen in Verbindung gebracht, was zu einer Verlängerung der Überlebenszeit führte.

Nebenwirkungen treten häufig auf, insbesondere bei höheren Dosen, und umfassen Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen, Müdigkeit, Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie), Husten, Bluthochdruck, Myelosuppression und Infektionen. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zählen Dehydrierung, Elektrolytstörungen, Nephrotoxizität, Netzhautveränderungen, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit sowie embryo-fötale Toxizität. Eine Überwachung der Elektrolyte, des vollständigen Blutbildes und der Leberenzyme wird empfohlen.

1. Bae S et al. (2025) Lonafarnib Protects Against Muscle Atrophy Induced by Dexamethasone. J Cachexia Sarcopenia Muscle 16:e13665.
2. Dhillon S (2021). Lonafarnib: First Approval. Drugs. 81:283-289.
3. Sake SM et al. (2024) Drug repurposing screen identifies lonafarnib as respiratory syncytial virus fusion protein inhibitor. Nat Commun15:1173.