Gemfibrozil

Gemfibrozil ist ein Lipidsenker und gehört zur Substanzklasse der Fibrate.

Bedeutung: Im Gegensatz zu Statinen haben Fibrate eine nur geringe Wirkung auf den LDL-C Wert, der für das kardiovaskuläre Risiko eine entscheidende Rolle spielt, sowie keine nachgewiesene Prognoseverbesseung.

Fibrate kommen daher nur noch in sehr wenigen Indikationen, vorwiegend bei erhöhten Triglyzeridwerten, nachrangig zu Satinen und anderen Lipidsenkern zur Anwendung. Daneben lassen sich Fibrate aufgrund des komplexen WW Profiles nur sehr schwer mit anderen Lipidsenkern wie Statinen kombinieren, was ihre Anwendbarkeit weiter einschränkt.

Wirkmechanismus: Der genaue Mechanismus der lipidregulierenden Aktivität von Gemfibrozil ist nicht vollständig geklärt.

Gemfibrozil stimuliert die periphere Lipolyse von triglyceridreichen Lipoproteinen wie VLDL und Chylomikronen (durch Stimulation von LPL).

Gemfibrozil hemmt die Synthese von VLDL in der Leber und erhöht HDL2- und HDL3-Subfraktionen sowie die Apolipoproteine A-I und A-II. Es gibt jedoch auch Hinweise darauf, dass Gemfibrozil den Umsatz und Abbau von Cholesterin aus der Leber erhöht!

 

Gemfibrozil ist eine nicht halogenierte  phenoxypentanoische Säure.

Resorption: oral schnell und vollständig mit Bioverfügbarkeit 100%. Maximale Plasmaspiegel nach 1 bis 2 Std.

Die Plasmaproteinbindung von Gemfibrozil und seines Hauptmetaboliten beträgt mind. 97 %. 

Metabolisierung: Gemfibrozil wird durch eine Ringmethylgruppe oxidiert und bildet sukzessiv einen Hydroxymethyl- und einen Carboxylmetabolit (als Hauptmetaboliten). Diese haben eine geringe Wirksamkeit und eine Eliminationshalbwertszeit von ca. 20 Std. Die Glucuronidierung zu Gemfibrozil 1-O-β-Glucuronid ist ein weiterer wichtiger Eliminationsweg von Gemfibrozil. 
Am Metabolismus beteiligte Enzyme sind nicht vollständig bekannt. In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Gemfibrozil die Enzyme CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 und OATP1B1 hemmt. Gemfibrozil 1-O-β-Glucuronid hemmt zudem CYP2C8 und OATP1B1.

Elimination: Gemfibrozil wird hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert. Ca. 70 % wird über Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form von Konjugaten; weniger als 6 % wird  unverändert mit dem Urin, sowie ca. 6 % der Dosis über den Darm ausgeschieden. Eliminationshalbwertszeit beträgt 1,3 bis 1,5 Stunden. Im therapeutischen Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik linear.

Vor Erwägung medikamentöser Therapie als Erstlinientherapie immer Lebensstilveränderungen v.a. Gewichtsabnahme und Reduktion gesättigter (tierischer) Fette, Bewegung, ggf. Alkoholkarenz, sowie immer zunächst Behandlung einer bestehenden ursächlichen Grunderkrankung wie Diabetes, Hypothyreose, nephrotisches Syndrom u.a. sowie sekundäre Hyperlipidämie durch andere Pharmaka adressieren.

Zusätzlich lediglich nachrangig als unterstützende Behandlung indiziert:

bei schwerer Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterin-Werte;

gemischter Hyperlipidämie, wenn Hypertriglyceridämie im Vordergrund steht und ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird; 

bei primäre Hypercholesterinämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird, zur Reduktion der kardiovaskulären Morbidität bei Männern mit erhöhtem Nicht-HDLCholesterin, bei denen ein hohes Risiko eines ersten kardiovaskulären Ereignisses besteht, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.

ggf. kommen vorrangig noch andere Alternativen in Betracht.

nur anzuwenden bei Erwachsenen; es liegen keine Untersuchungen/Daten zu Kindern und Jugendlichen vor

Kontraindiziert in der Schwangerschaft und Stillzeit!

Fertilität: In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurden reversible Abnahmen der männlichen Fertilität beobachtet.

oral,

empfohlene Dosis: 1200mg verteilt auf 2 x 600mg tägl. morgends und abends;

reduzierte Dosis von 900 mg nur abends

jeweils 1/2 Std. vor Nahrungsaufnahme 

Bioverfügbarkeit von Gemfibrozil kann bei gleichzeitiger Gabe mit Ionenaustausch-Harzen wie Colestipol reduziert sein, daher Mindestabstand von 2 Std.

bei Nierenfunktionseinschränkung Dosisreduktion und Kontrolle der Nierenfunktion.

bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung kontraindiziert!

häufig: gastrointestinale Beschwerden, Schwindel, Kopfschmerzen, Ekzem, Ausschlag. 

gelegentlich: Vorhofflimmern.

selten: Rhabdomyolyse, Myopathie, Myositis, Myasthenie, Synovitis, Myalgie, Arthralgie, Kehlkopfödem, Knochenmarksinsuffizienz, schwere Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie, Pankreatitis, Appendizitis, Cholestatischer Ikterus, Hepatitis, Cholelithiasis, 
Cholecystitis, abweichende Leberfunktionswerte, Angioödem, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Dermatitis, Haarausfall, Lichtempfindlichkeit, Juckreiz, Depressionen, verringerte Libido, Erektile Dysfunktion.

WW haupsächlich durch gleichzeitige Anwendung von CYP2C8 (z.B. Dabrafenib, Enzalutamid, Loperamid, Montelukast, Repaglinid, Rosiglitazon, Pioglitazon, Dasabuvir, Selexipag und Paclitaxel) CYP2C9 (z.B. Warfarin und Glimepirid), sowie CYP2C19-, CYP1A2-, UG-TA1-, UGTA3- und OATP1B1-Substraten.

WW Profil von Gemfibrozil ist jedoch vielfältig und komplex, da der Metabolismus von Gemfibrozil nicht vollständig bekannt ist.

Gemfibrozil verursacht erhöhte Exposition von zahlreichen Arzneimitteln, bei gleichzeitiger Anwendung, durch potente Inhibition der Enzyme CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 und UDP-Glucuronyltransferase (UGTA1 und UGTA3) und hemmt zudem das organische Anion-transportierende Polypeptid 1B1 (OATP1B1).

darüber hinaus wird Gemfibrozil zu Gemfibrozil 1-O-β-Glucuronid metabolisiert, das ebenfalls CYP2C8 und OATP1B1 hemmt!

gleichzeitige Anwendung mit Statinen sollte grundsätzlich unterbleiben; bei einigen Statinen besteht Kontraindikation! Risiko der schweren Myopathie, Rhabdomyolyse mit Gefahr des Nierenversagens, daneben auch Gefahr der Leberschädigung bei beiden Substanzen und möglw. durch gegenseitige WW noch potenziert!

Bioverfügbarkeit von Gemfibrozil kann bei gleichzeitiger Gabe mit Anionenaustausch-Harzen wie Colestipol reduziert sein, daher Mindestabstand von 2 Std.

bei gleichzeitiger Anwendung von Antidiabetika (oral und Insulin) besteht Gefahr von plötzlich auftretenden Hypoglykämien; engmaschige Blutzuckerkontrolle erforderlich! siehe auch Kontraindikationen und Fachinfo! (z. B. auch Repaglinid + Gemfibrozil od. Repaglinid + Itroconazol + Gemfibrozil)

die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten vom Cumarintyp wie z. B. Warfarin, Acenocoumarol oder Phenprocoumon kann verstärkt werden daher ist sorgfältige Überwachung der Prothrombinzeit (INR – International Normalised Ratio) erforderlich! Gemfibrozil nur mit Vorsicht gleichzeitig einsetzen; ggf. Dosisreduktion der Antikoagulantien!

Colchicin: Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse kann erhöht sein!

Enzalutamid: große Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung; nur wenn unvermeidbar, nur mit verringerter Dosis, da Risiko für Krampfanhälle erhöht!

Bexaroten; gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen!

weiere WW sind für jede Substanz im Einzelfall abzuklären!

Aufgrund der hohen Plasmaeiweisbindung besteht zusätzlich die Möglichkeit von WW durch Verdrängungsreaktionen mit anderen Arzneimitteln, sowie Wirkungsverstärkung bei Hypoalbuminämie!

Weitergehende Informationen siehe Fachinfo!

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• eingeschränkte Leberfunktion.
• schwere Niereninsuffizienz.
• bekannte Gallenblasen- oder Gallenwegserkrankung mit Cholelithiasis, auch in der Anamnese.
• gleichzeitige Gabe von Repaglinid, Dasabuvir (Risiko für QT-Verlängerung erhöht!) oder Selexipag, Simvastatin oder Rosuvastatin 40 mg (Risiko für schwere Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht!).
• Patienten mit photoallergischen oder phototoxischen Reaktionen unter Behandlung mit Fibraten in der Anamnese.
• Schwangerschaft, Stillzeit.

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Fachinfo:

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