Donanemab

Bedeutung: Nach der Zulassung von Lecanemab als erstem Anti-Amyloid Antikörper im April 2025 (Verfügbarkeit in Deutschland seit September 2025) wurde nun mit Donanemab im November 2025 der zweite Anti-Amyloid Antikörper zur medikamentösen Behandlung der Alzheimer Demenz (AD) zugelassen. Die Entwicklung und Zulassung von Antiamyloid-Antikörpern, die auf einen in der Entwicklung der AD als bedeuted angesehenen Pathomechanismus, der Bildung und Ablagerung von Amyloid-Plaques gerichtet sind, wird als Meilenstein in der medikamentösen Behandlung der AD angesehen.

Donanemab bewirkt nicht eine Heilung der AD und kann Progression der AD nicht verhindern, und Donanemab führt wie Lecanemab klinisch nur zu gerinfügiger Verlangsamung der kognitiven Leistungsminderung, die in der Gesamtzahl der Patienten im Durchschnitt einer Verzögerung von ca. 2,5 Monaten gleich kommt.

Im Unterschied zu Lecanemab soll Donanemab Amyloid-Plaques schneller und stärker reduzieren als Lecanemab, aber auch ein höheres Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen (ARIA) haben.

Die beiden Substanzen unterscheiden sich nicht wesentlich im Wirkprinzip, der Indikation oder Behandlungsvorraussetzungen und nur geringfügig in der Verabreichung, da Donanemab weniger häufig nur im 4 Wochen Intervall (2 Wochen bei Lecanemab) und mit limitierter Behandlungsdauer von max. 76 Wochen verabreicht werden soll.

Auch bei Donanemab handelt es sich wie bei Lecanemab um eine teure und, aufgrund der Notwendigkeit der Diagnostik zur Überwachung der Risiken, aufwendige Behandlung mit vergleichsweise  geringem Nutzen, mit sehr begrenzter klinischer Relevanz, aber mit verhältnismäßig hohem Risiko für unerwünschte Wirkungen. Homozygote ApoE4 Genträger, die das höchste Risiko für eine AD haben und einen großen Anteil an AD Erkrankungen ausmachen, sind auch hier von der Behandlung ausgeschlossen und es gibt daher auch leider keine Veränderung hinsichtlich der Limitationen und Kritikpunkte aufgrund der Zulassung und Verfügbarkeit dieser neuen Substanz (siehe Lecanemab).

Wirkmechanismus: Donanemab ist ein monoklonaler  IgG1-Antikörper mit hoher Affinität für modifizierte, N-terminal verkürzte Form des Beta-Amyloids (N3pE-Aβ). N3pE-Aβ ist in geringen Mengen in Amyloid-Plaques im Gehirn vorhanden und wurde im Plasma und im Liquor nicht nachgewiesen. Donanemab bindet an N3pE-Aβ und unterstützt die Plaques-Entfernung durch Mikroglia-vermittelte Phagozytose.

Pharmakodynamische Wirkungen:

Amyloid-Reduktion:
Studie TRAILBLAZER-ALZ 2: Amyloid Reduktion (weniger als 24,1 Centiloids) nach 24 Wo: 32,5 %; nach 52 Wo: 69,5% und nach 76 Wo: 80,8%. Die Differenz zwischen Donanemab und Placebo war für die Veränderung gegenüber des Amyloid-Ausgangswertes nach 76 Wo statistisch signifikant (- 89,24 Centiloids).

Studie TRAILBLAZER-ALZ 6: Amyloid Reduktion nach 24 Wo erreicht für Dosierschemata 350/700/1050 mg, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wo verglichen mit 3x 700 mg gefolgt von 1400 mg alle 4 Wo.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:

Phase III-Studie TRAILBLAZER-ALZ 2: RCT; 1 736 Pat 60-85J.; MMST-Score 20 bis 28; Amyloid-PET-Scan pos. Amyloid-Beta-Pathologie; Flortaucipir-PET-Scans Hinweise auf pathologische Tau-Ablagerungen; Dosierschema: 3x700mg gefolgt von 1400mg/4Wo. 

primärer Endpunkt: Veränderung der Kognition und Alltagsfunktion anhand integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) vom Ausgangswert bis Woche 76; mögl. Gesamtpunktzahl 0 bis 144; Ergebnis gesamt: 2,38 (95 % KI: 0,985, 3,782) im iADRS. (Diff zu Placebo).

Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes (CDR-SB); Ergebnis:  −0,61 (95 % KI: −0,850, −0,366) (CDR-SB). (Diff zu Plazebo).

Subgruppe geringe bis mittlere Tau-Last: Mittelwert der Methode der kleinsten Quadrate (LS mean) Diff. Donanemab zu Placebo 3,15  (32,2 %) (95 %  KI: 1,738, 4,557) im iADRS und −0,61  (32,0 %) (95 % KI: −0,891, −0,330) im CDR-SB in Wo 76.

Subgruppe mit hoher Tau-Last: Mittelwert der Methode der kleinsten Quadrate Diff. Donanemab und Placebo 0,41 (2,1 %) (95 % KI: −2,518, 3,338) im iADRS und −0,54  (16,0 %) (95 % KI: −1,014, −0,066) im CDR-SB in Wo 76.

Phase-III-Studie TRAILBLAZER-ALZ 6: RCT (Dosierungsschema 350/700/1050 mg, gefolgt von 1400 mg 
alle 4 Wo); 843 Pat Randomisierung 1:1:1:1 in vier Dosierungsschemata randomisiert für 72 Wo: 3x700 danach 1 400 mg alle 4 Wo (n = 207) oder eines von drei alt. Dosierungsschemata (einschließlich des  Dosierungsschemas: 350/ 700/ 1 050 mg, danach 1400 mg alle 4 Wo; n = 212); 

Primärer Endpunkt:Anteil der Pat. mit Auftreten von ARIA-E in Wo 24. Ergebnisse: 14 % der Pat. die 350/ 700/ 1050 mg, danach 1400 mg alle 4 Wo erhielten, verglichen mit 24 %, die 700/700/ 700 mg, danach 1400 mg alle 4 Wo;  ein um 41 % geringeres relatives Risiko für das Auftreten von ARIA-E bei vergleichbarer Amyloid-Plaque-Reduktionen nach 24 Wo in allen Dosierungsschemata.

Donanemab ist ein monoklonaler Immunglobulin-Gamma-1(IgG1)-Antikörper (monoclonal antibody, mAb).

Resorption: nur iv Applikation 

Verteilung: biphasischen Elimination; Verhältnis von Liquor zu Serumkonzentration ca. 0,2 %.

Biotransformation: voraussichtlich gleich endogene IgG durch katabolen Abbau in kleine Peptide und Aminosäuren, daher keine metabolische Inhibition oder Induktion enzymatischer Signalwege.

Metabolisierung über Cytochrom-P450 ist nicht zu erwarten und daher auch keine aktiven Metaboliten.

Elimination: HWZ beträgt ca. 12,1 Tage; Clearance; 0,0255 l/h (24,9 % interindividuelle  Variabilität);

dosisproportionaler Anstieg und zeitliche Linearität der Serumexposition im Dosisbereich von 350 mg bis 1 400 mg.

Nieren- und Leberfunktionsstörung: Nieren- und Leberfunktionsstörungen hatten keinen Einfluss auf die PK daher keine Dosisanpassung erforderlich.

Immunogenität: Abnahme der Exposition mit zunehmendem ADA-Titer aber hierdurch kein Verlust der klinischen Wirksamkeit zu erwarten.

Zur Behandlung erwachsener Patienten bei Vorliegen folgender Kriterien:

• klinischen Diagnose einer leichten kognitiven Störung (MCI) und leichter Demenz infolge der AD (frühe symptomatische AD),
• heterozygote Apolipoprote-in E-ε4 (ApoE-ε4)-Träger oder
• ApoE-ε4-Nichtträger
• bestätigte Amyloid-Pathologie (Amyloid-PET, Liquor Untersuchung).

Vor Beginn Behandlungsbeginn ist der Nutzen und das potenzielle Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ARIA abzuwägen (inklusive vorbestehender Risikofaktoren!).

Behandlung nur durch spezialisierten und auf das Fachgebiet qualifiziertem Ärztin/Àrzt mit klinischer Erfahrung in AD sowie zeitnahem Zugang zu MRT Untersuchung (Überwachung der unerwünschten Nebenwirkungen ggf. auch sofort und ausserhalb des vorgesehenen Untersuchungsprotokolls!)

Befundung des MRT nur durch in cMRT und der speziellen Veränderungen geschulten und erfahrenem Facharzt!

ApoE-ε4-Genotypisierung durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) unter Angabe des entsprechenden Verwendungszwecks! (Falls ein CE-gekennzeichnetes IVD nicht verfügbar ist muß ein alternativ, validiertes Testverfahren verwendet werden!)

weitere Informationen siehe Fachinfo!

Aus Sicherheitsgründen nicht anzuwenden in Schwangerschaft und Stillzeit. Es liegen keine ausreichenden Daten hierfür vor!

Bei Frauen im gebährfähigen Alter sollte eine Schwangerschaft vor Behandlungsbeginn sicher ausgeschlossen sein. Humanes IgG ist nach dem ersten Schwangerschaftstrimenon plazentagängig und kann potenziell von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übergehen. Die Auswirkungen sind nicht bekannt. Es liegen keine Daten hierzu vor!

Humanes IgG geht in die Muttermilch über. Es besteht also potentiell die Gefahr einer Schädigung des gestillten Kindes. Daher keine Anwendung während der Stillzeit! 

Während der Behandlung und bis 2 Monate nach Behandlungsende sollte eine sichere Empfängnisverhütung angewendet werden.

Empfohlene Dosierung: Behandlungsschema mit langsamer Aufdosierung; Gabe alle 4 Wo:

• 1. Dosis: 350 mg 
• 2. Dosis: 700 mg 
• 3. Dosis: 1 050 mg
• alle weiteren: 1 400 mg alle 4 Wo.

ausschließlich intravenöse Anwendung der nach Anweisung verdünnten Lösung (siehe hierzu Fachinfo Kisunla^®); über einen Zeitraum von mind. 30 Min verabreichen; mind. 30 Minuten Überwachung nach der Gabe! (schwerwiegende oder lebensbedrohliche Reaktionen oder Anaphylaxie möglich).

Fortsetzung der Behandlung bis alle Amyloid Plaques entfernt sind (Evaluation nach 6 Mo und 12 Mo. durch validierten Test siehe Fachinfo) endgültiges Behandlungsende ist auf spätestens 18 Mo. festgesetzt (maximale Behandlungsdauer auch wenn nicht alle Plaques entfernt wurden!).

Regelmäßige Evaluation des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durch behandelnden Arzt und ggf. vorzeitiger Behandlungsabbruch bei Progression zu mittelschwerer AD.

Versäumte Dosis: versäumten Dosis so schnell wie möglich nachholen und Behandlung im 4 Wo Rhythmus fortsetzen.

Überwachung von Bildgebungsanomalien ARIA mithilfe des MRT:

• Basis- MRT vor Behandlungsbeginn (nicht älter als 6 Mo.)
• vor der zweiten Infusion (im 1. Monat)
• vor der dritten Infusion (im 2. Monat)
• vor der vierten Infusion (im 3. Monat) 
• vor der siebten Infusion (im 6. Monat) 

bei Risikopatienten (z.B. ApoE-ε4-Heterozygotie und/oder früheren ARIA-Ereignissen während der Behandlung:

• zusätzliches MRT nach einjähriger Behandlung (vor der zwölften Infusion)

sowie bei Symptomen, die auf ARIA hindeuten jederzeit wärend der Behandlung: 

• klinische Beurteilung!
• zusätzliches MRT!

sowie zur Verlaufkontrolle/Entscheidung Therapieunterbrechung, Therapieabbruch bei Auftreten von ARIA 

• zusätzliches MRT! zur Beurteilung Schwere, Auflösung/Stabilisierung der ARIA.
• zusätzliches MRT 2-4 Mo. nach initialem Auftreten zur erneuten Beurteilung

vorübergehende Therapieunterbrechung: entsprechend Beurteilung aufgrund Bildgebung, klinischer Evaluation (siehe Fachinfo!).

dauerhafter Therapieabbruch: bei symptomatisch oder in der Bildgebung Hinweise auf schweren ARIA; nach klinisch schweren ARIA oder intrazerebraler Hämorrhagie größer als 1 cm;
bei wiederkehrenden ARIA Entscheidung nach klinischem Ermessen; bei wiederkehrenden symptomatischen oder moderaten oder schweren ARIA-Ereignissen in der Bildgebung dauerhafter Therapieabbruch notwendig.

Nierenfunktionsstörung/Leberfunktionsstörung: bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist Dosisanpassung  nicht erforderlich.

Patienten müssen den Patientenpass erhalten und über die Risiken von Donanemab informiert werden.

Rückverfolgbarkeit: Um die Rückverfolgbarkeit sicherzustellen, müssen Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung eindeutig dokumentiert werden.

Kontrolliertes Zugangsprogramm (Controlled Access Programme): Erfassung aller Patienten bei Behandlungsbeginn über ein zentrales Registrierungssystem, das Teil eines kontrollierten Zugangsprogramms ist, um die sichere und wirksame Anwendung von Donanemab zu fördern.

Schulungsmaterialien: verschreibende Ärzte müssen mit dem Schulungsmaterial für die  Erkennung und Behandlung von ARIA vertraut sein und Nutzen und Risiken der Donanemab-Therapie mit dem Patienten bzw. einer Begleitperson besprechen, dies beeinhaltet auch Ergebnisse der MRT-Scans, Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Reaktionen und der Zeitpunkt, wann Hilfe von medizinischem Fachpersonal in Anspruch genommen werden soll. Dem Patienten wird der Patientenpass ausgehändigt und er wird angewiesen, den Pass jederzeit bei sich zu tragen

häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (sehr häufig ≥ 1/10): ARIA-E (20,6 %), ARIA-H (27,6 %) und Kopfschmerzen (14,6 %); aufgrund ARIA zu erwartende klinische Symptome: Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen, Gang-/Standunsicherheit, Schwindelgefühl, Tremor, Sehstörungen, Sprachstörungen, Verschlechterung der kognitiven Funktion, Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle.

wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen: Schwerwiegende ARIA-E (1,3 %), schwerwiegende ARIA-H (0,3 %) und schwerwiegende Überempfindlichkeit, einschließlich infusionsbedingter Reaktionen (0,4 %). Anaphylaktische Reaktionen wurden gelegentlich berichtet (0,4 %). 

häufig (≥ 1/100, < 1/10): intrakranielle Blutungen, u.a. subdurale Hämatome, Subarachnoidalblutungen, zerebrale Hämorrhagien, hämorrhagische Schlaganfälle und apoplektischen Insult;  

infusionsbedingte Reaktionen, u.a. Erythem, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Kopfschmerzen, Engegefühl im Brustkorb, Dyspnoe und Blutdruckveränderungen; 

Überempfindlichkeit, Übelkeit, Erbrechen

Es besteht erhöhte Pharmakovigilanz. Meldung des Verdachts von Nebenwirkungen an:

Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Webseite: www.pei.de

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen liegen nicht vor, da keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu erwarten sind.

Wichtig: Da Risiko für Auftreten von hämorrhagische ARIA (ARIA-H) und möglicherweise erhöhten Risikos für intrazerebrale Blutungen Vorsicht bei Gabe von Antithrombotika oder Thrombolytika (z. B. Gewebeplasminogenaktivator) und wenn eine Antikoagulation begonnen werden muß z.B. bei akuter Lungenembolie, eines akuten Schlaganfalls, arterielle Thrombosen/Embolien. Indikation nur bei lebensbedrohlicher Situation. In diesem Fall muß die Therapie mit Donanemab unterbrochen werden!

bei laufender Therapie mit Antikoagulanzien ist Donanemab kotraindiziert!

gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist zulässig (siehe Fachinfo).

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (z.B.Polysorbat 80).
•  MRT-Befunde in der Vorgeschichte mit früherer intrazerebraler Blutung, mehr als 4 Mikroblutungen, superfizielle Siderosen oder vasogene Ödeme oder andere Vorbefunde, die auf eine zerebrale Amyloid-   Angiopathie (CAA – cerebral amyloid angiopathy) hindeuten.
• Störungen der Blutgerinnung bzw. Blutungsneigung ohne adäquate Kontrolle.
• laufende Antikoagulanzientherapie
• schwere Erkrankung der weißen Substanz
• schlecht eingestellte Hypertonie
• Gegebenheiten, die keine MRT Untersuchung zulassen, einschließlich Klaustrophobie oder das Vorhandensein metallischer (ferromagnetischer) Implantate/Herzschrittmacher.

Hinweis: Donanemab hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen falls neurologische Defizite auftreten, zum Beispiel Sehstörungen, Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle.

KISUNLA^®    Donanemab    350 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Patientenpass Kisunla^® des Paul Ehrlich Instituts (PEI)

1. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD et. al. TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators (2023). Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 330(6):512-527.  doi: 10.1001/jama.2023.13239. 
2. Zimmer JA, Ardayfio P, Wang H, et al. (2025).Amyloid-Related Imaging Abnormalities With Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: Secondary Analysis of the TRAILBLAZER-ALZ and ALZ 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol. 82(5):461–469. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0065
3. Zimmer JA, Sims JR, Evans CD et. al. (2025). Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Donanemab in early symptomatic Alzheimer's disease: results from the TRAILBLAZER-ALZ 2 long-term extension. J Prev Alzheimers Dis. 2025 Dec 1:100446. DOI: 10.1016/j.tjpad.2025.100446

EMA Zulassung Zusammenfassung

Fachinfo Donanemab  Kisunla^®