Alirocumab

Wirkmechanismus: Alirocumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet.

Hierdurch wird die Aktivität von PCSK9 vermindert und verhindert, daß PCSK9 an LDL-C Rezeptoren an der Zelloberfläche der Hepatozyten bindet und LDL-C Rezeptoren abgebaut werden. Hierdurch erhöht sich die Anzahl von LDL-C Rezeptoren an der Zelloberfläche und ermöglicht es mehr LDL-C aus dem Blutstrom in die Heparozyten aufzunehmen und auf diese Weise den Serum LDL-C Spiegel zu senken.

ODYSSEY LONG TERM Studie: RCT Phase III (≥18J) Wirksamkeit und Sicherheit 2341 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko; bei max. verträglicher Statintherapie ggf. zusätzl. lipidsenkender Med. LDL-C≥70 mg/dl über 78 Wochen Alirocumab (150mg alle 2Wo) versus Placebo. Zusätzl. LDL-C Senkung 62% (mittlerer LDL-C 48mg/dl Alirocumab, 119mg/dl Placebo) , anhaltend über 72 Wo, zusätzl. Senkung von ApoB 54%, Triglyceride 17,3%, Lp(a) 25,6%, leichter Anstieg von HDL 4,6%. Senkung des Lp(a) ist nicht mit Reduktion der PCSK9 Aktivität und Erhöhung der LDL Rezeptorzahl erklärbar und daher bislang noch nicht geklärt (Robinson JG et al 2015).

ODYSSEY OUTCOME Studie: Phase III kardiovaskuläre Outcome-Studie an 18924 Patienten; Effekt von Alirocumab zusätzl. zu maximal tolerierten Statinen bei stattgehabtem Akutes Koronarsyndrom (ACS) (akuter MI, instabile Angina): Alirocumab reduziert relatives Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (major adverse cardiovascular events, MACE) bei Patienten, die vor kurzem ein ACS erlitten hatten, um 15% (Schwartz GG et al 2018).

ODYSSEY KIDS Studie: Phase III, RCT, 153 Patienten mit HeFH (8-17J, mean 12J); gute Wirksamkeit und Sicherheit vergleichbar mit Ergebnissen bei Erwachsenen (Santos RD et al 2024). Zulassung für Kinder in der EU 2023 in USA 2024.

Eine open-label Phase III Studie zur Anwendbarkeit von Alirocumab als zusätzliche Therapiemöglichkeit bei Kindern mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (hoFH) bei Kindern (8-17J.) (Bruckert E et al 2022)

Die Zulassung von Alirocumab basiert auf Daten aus insgesamt 10 Phase-III-ODYSSEY-Studien (Vergleich mit Placebo, Ezetimib).

Resorption: nach sc Applikation 3-7 Tage bis zur maximalen Serumkonzentration (t_max) für alle Dosierungen; absolute Bioverfügbarkeit 85%; etwa gleiche Exposition bei Applikation von 150mg alle 2 Wo oder 300mg 1x alle 4 Wo jedoch stärkere Schwankung C_max zu C_through für 1x alle 4 Wo.

Verteilung: hauptsächlich im Blutkreislauf.

Metabolismus: erwartungsgemäß Abbau wie bei anderen Proteinen durch Spaltung in Peptide und einzelne Aminosäuren.

Elimination: bei niedriger Konzentration durch sättigbare Bindung an das Zielprotein PCSK9 bei höherer Konzentration auch durch nicht sättigbaren proteolytischen Abbau (Spaltung in Peptide und Aminosäuren); mittlere HWZ: 14 Tage (75mg) bis zu 20 Tagen (150mg).

konzentrationsabhängige Reduktion von PCSK9 und LDL-C bis zur Sättigung, danach keine weitere Reduktion aber längere Wirkdauer.

keine klinisch relevanten Unterschiede für Geschlecht, Ethnische Zugehörigkeit oder ältere Patienten.

weitere Einzelheiten sie Fachinfo.

bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie

und 

bei Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste-
rinämie (HeFH):

in Verbindung mit Lebensstilveränderung (Ernährung, Bewegung, Gewichtsreduktion ggf. Rauchstopp)

•  in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Substanzen, wenn mit maximal tolerierbarer Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreicht werden können

oder

•  allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Substabzen bei Statin-Intoleranz oder wenn ein Statin kontraindiziert ist.

zur Sekundärprävention: bei bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Verringerung der LDL-C-Werte zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren bzw. Lebensstiländerung:

• in Kombination mit einer maximal verträglichen Statin-Therapie mit oder ohne anderen lipidsenkenden Substanzen.

oder

• als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Substanzen bei Statin-Intoleranz oder wenn Statine kontraindiziert sind.

Nicht anwenden in Schwangerschaft und Stillzeit.

Bislang liegen keine Erfahrungen vor!

Schwangerschaft:

Alirocumab ist ein rekombinanter IgG1-Antikörper und kann daher die Plazentaschranke überwinden.

Im Tierexperiment Hinweise auf maternale Toxizität bei hoher Dosierung und Hinweise auf Störung der sekundären Immunantwort bei Nachkommen.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Alirocumab in die Muttermilch übergeht. Humanes Immunglobulin G (IgG) geht in die Muttermilch über, insbesondere in das Colostrum. Auswirkungen auf das gestillte Kind sind unbekannt (auch tierexperimentelle Daten werden nicht berichtet). 

Auch hier wären Auswirkungen einer Therapiepause bzw. möglw. besser verträgliche Alternativen gegen den Nutzen des Stillens für das Kind abzuwägen. In jedem Fall sollte keine Anwendung in der frühen Phase des Stillens statfinden (Konzentration im Colostrum!).

Vor Beginn einer Behandlung Ausschluß sekundärer Ursachen für Hypercholesterinämie oder gemischten Dyslipidämie z. B. nephrotisches Syndrom, Hypothyreose u.a.

Erwachsene: empfohlene Dosierungen in individuell angepasst in Abhängigkeit von Patientencharakteristika, wie LDL-C Ausgangswerte, Therapieziel und Ansprechen auf die Therapie:

75 mg einmal alle 2 Wochen, 150 mg einmal alle 2 Wochen, 300 mg einmal alle 4 Wochen (monatlich), subkutan (sc) verabreicht.

Alle Dosierungen können zur Einleitung der Behandlung verwendet werden. Kontrolle der Lipide kann 4-8 Wochen nach Therapiebeginn erfolgen und die  Dosierung kann entsprechend angepasst (herunter oder auftitriert) werden. 

Intensive LDL-C-Senkung wird mit Alirocumab 150 mg einmal alle zwei Wochen und 300 mg einmal alle vier Wochen (monatlich) erwartet, Maximaldosis ist 150 mg einmal alle 2 Wochen.

Kinder und Jugendliche ab 8 Jahren (HeFH): empfohlene Dosierung erfolgt in Abhängigkeit vom Körpergewicht.

≤50kg 150mg einmal alle 4 Wo; falls zusätzl. LDL-C Senkung erforderlich 75mg einmal alle 2 Wo.

≥50kg 300mg einmal alle 4 Wo; falls zusätzl. LDL-C Senkung erforderlich 150mg einmal alle 2 Wo.

Kontrolle Lipidwerte und Dosisanpassung nach 8 Wochen.

Vergessene Dosis so bald wie möglich nachträglich verabreichen und danach Dosierung nach ursprünglichen Behandlungsschema fortsetzten.

Anwendung subkutan in Bauch, Oberschenkel oder Oberarm. Es wird empfohlen, die Einstichstelle bei jeder Injektion zu wechseln. Keine Injektion in erkrankte, verletzte oder infizierte Hautbereiche (z.B. Sonnenbrand, Hautausschläge u.a.). Nicht zusammen mit anderen Medikamenten injizieren. Fertigspritze nur einmal, nicht mehrfach verwenden. Fertigspritze nur bei Raumtemperatur injizieren

Besondere Patientengruppen:

ältere Patienten: Dosisanpassung nicht notwendig.

leichte und mittelschwere Leberschädigung: Dosisanpassung nicht notwendig.

schwere Leberschädigung: es liegen keine Daten hierzu vor! ggf. nur mit Vorsicht anwenden

leichte und mittlere Nierenschädigung: Dosisanpassung nicht notwendig.

schwere Nierenschädigung: es liegen keine Daten hierzu vor! ggf. nur mit Vorsicht anwenden.

Für Kinder und Jugendliche unter 8 Jahren ist Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen!

Häufigste NW: Reaktionen an der Injektionsstelle (ca. 7%) (Erythem, Juckreiz, Schwellung, Schmerz), meist leicht und vorübergehend.

häufig leichte allergische Reaktionen z.B. Pruritus meist nur vorübergehend.

selten schwere allergische Reaktionen, wie Überempfindlichkeit, nummuläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis.

Immunogenität/Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies, ADA): ADA einschließlich neutralisierende Antikörper traten nur in geringem Prozentsatz auf; meist nur vorübergehend; mit niedrigem Titer und ohne Einfluß auf die klinische Wirksamkeit (s. auch Fachinfo). Langzeitfolgen von anhaltenden ADA bei fortgesetzter Alirocumab-Behandlung sind bislang nicht bekannt.

Keine Unterschiede im Sicherheitsprofil unterschiedl. klinischer Studie z.B. bei Kindern oder älteren Patienten ≥75J. (jedoch nur begrentzt Daten verfügbar) oder bei Dosierschema alle 4Wochen (300mg).

Im Falle unerwünschter Wirkungen sollte bei biologischen Arzneimitteln Rückverfolgbarkeit gewährleistet sein. Hierzu müssen Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung eindeutig dokumentiert werden.

Pharmakovigilanz: Verdacht auf NW melden auf nebenwirkungen.bund.de

Alirocumab ist ein biologisches Arzneimittel und es werden daher keine pharmakokinetischen Effekte von Alirocumab auf andere Arzneimittel und keine Wirkung auf das Cytochrom-P450-Enzymsystem erwartet.

!Zu beachten bei Kombination mit anderen Lipidsenkern: Statine u.a. können die Expression von PCSK9 (Zielprotein von Alirocumab) erhöhen und hierdurch zu erhöhter zielvermittelter Clearance und verringerter systemischer Exposition von Alirocumab führen.

Verglichen mit einer Alirocumab-Monotherapie ist die Exposition gegenüber Alirocumab bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen, Ezetimib und Fenofibrat jeweils um 40 %, 15 % bzw. 35% niedriger. Die LDL-C-Senkung bleibt jedoch während des Dosierungsintervalls erhalten bei Anwendung von Alirocumab im zwei Wochen-Intervall.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Kinder unter 8 Jahren.
• Schwangerschaft und Stillzeit.

Nur mit Vorsicht anwenden bei schwerer Nieren- und Leberfunktion. Es liegen keine Daten vor!

Vorsicht bei bekannter Neigung zu schwerwiegenden allergischen Reaktionen! Bei Auftreten solcher Reaktionen muß Alirocumab abgesetzt werden!

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Bruckert E, Caprio S, Wiegman A, et al (2022). Efficacy and Safety of Alirocumab in Children and Adolescents With Homozygous Familial Hypercholesterolemia: Phase 3, Multinational Open-Label Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 42(12):1447-1457. doi/10.1161/ATVBAHA.122.317793.

Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. for the ODYSSEY LONG TERM Investigators  (2015). Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1489-99. doi/full/10.1056/NEJMoa1501031.

Santos RD, Wiegman A, Caprio S et al. (2024). Alirocumab in Pediatric Patients With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 178(3):283-293.  doi:10.1001/jamapediatrics.2023.6477.

Schwartz GG, Steg PG, Szarek M et al for the ODYSSEY OUTCOME Investigators (2018). Outcome Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 379:2097-2107. doi/full/10.1056/NEJMoa1801174.

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