TRB-Genlokus

Der humane TRB-Lokus liegt auf Chromosom 7q34 und umfasst etwa 620 kb. Er enthält die Gensegmente TRBV, TRBD1/2, TRBj1/2 und TRBC1/2.

• TRBV kodiert den variablen Anteil der β‑Kette
• TRBD1 und TRBD2 (Diversity-Segmente) erhöhen die Rezeptorvielfalt
• TRBJ1 und TRBJ2 (Joining-Segmente) führen die variable Region zusammen
• TRBC1 und TRBC2 kodieren die konstanten Bereiche der beta‑Kette.

Je nach individuellem Haplotyp umfasst der Lokus etwa 64–67 V-, 2 D-, 14 J- und 2 C-Gene, wobei ein Teil der V-Gene funktionell, ein anderer Teil als Pseudogen klassifiziert ist.

Bildung einer funktionsfähigen TCR‑β‑Kette: In unreifen T‑Zellen des Thymus liegt der TRB-Lokus zunächst in seiner (nicht aktiven) Keimbahnkonfiguration vor. Erst während der T‑Zell-Entwicklung entsteht durch somatische V(D)J-Rekombination ein funktionsfähiges Gen: TRBV+TRBD+TRBJ – auf RNA-Ebene rearrangiertes VDJ-Exon.

Zunächst wird ein D- mit einem J-Segment, anschließend ein V-Segment mit dem DJ-Komplex verbunden. Vermittelt wird dieser Vorgang vor allem durch die Rekombinasen RAG1 und RAG2. An den Verbindungsstellen werden Nukleotide entfernt oder durch die terminale Desoxynukleotidyltransferase (TdT) hinzugefügt. Dadurch entsteht eine besonders variable Verbindungsregion. Das rearrangierte VDJ-Exon wird auf RNA-Ebene mit einem der konstanten Segmente TRBC1 oder TRBC2 verspleißt. Das Ergebnis ist eine individuelle, funktionsfähige TCR‑β‑Kette.

Wichtig: Die einzelnen TRBV-, TRBD-, TRBJ- und TRBC-Segmente werden vererbt. Ihre konkrete VDJ-Kombination entsteht somatisch in jeder sich entwickelnden T‑Zelle neu. Deshalb besitzt praktisch jeder T‑Zell-Klon eine spezielle TRB-Sequenz.

Kodierungsprodukte (TCR‑ β ‑Kette): Die TCR- β ‑Kette ist ein membranständiges Glykoprotein der Immunglobulin-Superfamilie. Sie bildet zusammen mit einer TCR‑ α ‑Kette den heterodimeren αβ ‑T‑Zell-Rezeptor.Die TCR- α -Kette besteht aus:

•  einer variablen extrazellulären Domäne,
• einer konstanten extrazellulären Domäne,
• einer Transmembrandomäne und
• einem sehr kurzen zytoplasmatischen Abschnitt.

Die variable Domäne enthält drei Regionen: CDR1 und CDR2 werden überwiegend durch das ausgewählte TRBV-Segment kodiert. Sie interagieren vor allem mit dem MHC- beziehungsweise HLA-Molekül. CDR3β entsteht an den V-D-J-Verbindungsstellen und weist die größte Variabilität auf. Sie nimmt besonders engen Kontakt mit dem präsentierten Antigenpeptid auf. Die CDR3β-Region bildet damit gewissermaßen den individuellen molekularen „Fingerabdruck“ eines T‑Zell-Klons.

Funktion des αβ ‑T‑Zell-Rezeptors: Der TCR erkennt normalerweise kein freies Antigen. Er bindet vielmehr an einen Komplex aus:

Antigenpeptid+HLA/MHC-Molekül. Dabei erkennen typischerweise:

• CD8⁺-T-Zellen Peptide auf MHC-Klasse-I-Molekülen,
• CD4⁺-T-Zellen Peptide auf MHC-Klasse-II-Molekülen.

Die TCR‑ β ‑Kette trägt gemeinsam mit der α‑Kette zur Spezifität und Bindungsstärke des Rezeptorkomplexes bei. Ihre Komnstellation entscheidet somit wesentlich darüber, auf welches Antigen eine bestimmte T‑Zelle reagiert.

Signalübertragung: Die TCR‑ β ‑Kette besitzt selbst nur einen sehr kurzen zytoplasmatischen Abschnitt. Sie überträgt kein intrazelluläres Signal. Die Signalübertragung ist erst dann möglich, wenn der αβ ‑TCR mit dem CD3-Komplex assoziiert (CD3γε, CD3δε, CD247, ζζ). Nach Bindung des TC-Rezeptorkomplexes mit einem durch HLA-Komplexes werden die ITAM-Motive der CD3-Ketten phosphoryliert. Es folgen unter anderem die Aktivierung von: LCK, ZAP70, LAT und SLP‑76, Calcium/Calcineurin–NFAT, RAS–MAPK–AP‑1, PKCθ–NF‑κB. Das resultierende Signal steuert Aktivierung, Proliferation, Zytokinproduktion, Differenzierung und Effektorfunktion der T‑Zelle. Die β‑Kette ist somit primär das Antigenerkennungsmodul, während CD3 das Signalübertragungsmodul bildet (Mariuzza et al. 2020)

Bedeutung während der T‑Zell-Entwicklung: Eine erfolgreich rearrangierte β‑Kette wird zunächst mit der provisorischen prä‑T- alpha-Kette und CD3 zum Prä‑T‑Zell-Rezeptor kombiniert. Dessen Signal bewirkt:

• das Überleben und die Proliferation der Vorläuferzelle,
• den Übergang zur nächsten Entwicklungsstufe,
• die Beendigung weiterer produktiver TRB-Rekombinationen – sogenannte allelische Exklusion,
• anschließend die Rekombination des TRA-Lokus.

Dieser Kontrollpunkt wird als beta‑Selektion bezeichnet. Nur Thymozyten mit einer grundsätzlich funktionsfähigen TCR‑beta‑Kette können sich regulär weiterentwickeln.

Zu den mit TRB assoziierten Erkrankungen zählen:

• Hereditäre chronische Pankreatitis
• Akute lymphoblastische Leukämie aus Vorläufer-T-Zellen. Zu den damit verbundenen Signalwegen gehören die Prävention von Krebsmetastasen durch Aspirin und die Krebsimmuntherapie durch CTLA4-Blockade.

Die heute bevorzugte Bezeichnung für diesen Genlokus lautet: TRB (T-cell receptor beta locus); TCRB (T-cell receptor beta locus) ist eine ältere, weiterhin häufig verwendete Bezeichnung. Es handelt sich nicht um ein einzelnes Gen, sondern um einen aus zahlreichen Gensegmenten zusammengesetzten Genlokus, der die β‑Kette des αβ‑T‑Zell-Rezeptors kodi

Das Zusammenfügen von αβ -TR-Heterodimeren mit CD3 findet im endoplasmatischen Retikulum statt, wo sich ein einzelnes alpha-beta-TR-Heterodimer mit einem CD3D-CD3E-Heterodimer, einem CD3G-CD3E-Heterodimer und einem CD247-Homodimer verbindet und so eine stabile oktamere Struktur bildet. Die CD3D-CD3E- und CD3G-CD3E-Heterodimere assoziieren bevorzugt jeweils mit den TR-alpha- bzw. TR-beta-Ketten (über die TM-Domäne). Die Assoziation des CD247-Homodimers ist der letzte Schritt des TCR-Aufbaus im endoplasmatischen Retikulum und für den Transport an die Zelloberfläche erforderlich.