Survivin

Survivin, auch als BIRC5 oder API4 bezeichnet, ist ein Apoptose-hemmendes Protein, welches im Wesentlichen nur von Krebszellen produziert wird. Das Tumorantigen wird auch „Überlebens-Protein“ genannt. Daraus leitet sich auch der aus dem Englischen stammende Name – to survive (überleben) – ab. Survivin wird im adulten Körper im Wesentlichen nur in Malignomen und nicht im Normalgewebe exprimiert. Es spielt eine große Rolle in der Apoptoseregulation transformierter Zellen und wurde schon kurz nach seiner Entdeckung als potenzieller Biomarker für die Diagnostik und Prognose von Krebserkrankungen, sowie als mögliches Target in der Krebstherapie diskutiert.

Bekannt sind 7 Isoforme. Survivin wird von dem BIRC5-Gen kodiert. Dieses Gen ist 14,7 kb groß und liegt auf dem Chromosom 17q25. Es besteht aus drei Introns und vier Exons. Als Klasse-3-IAP (inhibitor of apoptosis) verhindert Survivin die apoptotische Funktion von essenziellen BIR-Domänen (baculovirus IAP repeats).

Derzeit sind fünf Spleiß-Varianten von Survivin bekannt:

• wt-Survivin
• 2B-Survivin
• Survivin-Δ3
• 3B-Survivin
• 2α-Survivin

Survivin unterscheidet sich von anderen IAPs (=Inhibitor of apoptosis proteins) durch:

das Vorhandensein nur einer BIR-Domäne

das Fehlen einer CARD (caspase recruitment domain)

das Fehlen einer RING-Domäne (really interesting new gene)

die geringe molare Masse von 16,5 kDa.

Survivin antagonisiert den Mitochondrien-abhängigen, so genannten intrinsischen Apoptoseweg. Die inhibierende Wirkung von Survivin auf die Apoptosekaskade scheint über eine Inaktivierung der "Zelltodprotease Caspase-9" vermittelt zu werden und von einem Kofaktor (HBXIP) abhängig zu sein.

Malignome: Die vermehrte Expression von Apoptose-Inhibitoren ist eine Überlebensstrategie der Krebszellen. Die Überexprimierung von Survivin bei Krebszellen ist mit einer deutlich reduzierten Überlebensrate der betroffenen Patienten sowie mit  einer höheren Rezidiv-Wahrscheinlichkeit und einer reduzierten Apoptoserate in Tumorzellen verbunden. Alle zytotoxischen Chemotherapeutika wirken – wie auch die Strahlentherapie – über die Induktion der Apoptose in malignen Zellen.

Nach seiner Produktion wird das Survivin in das Zytoplasma transportiert, was vermutlich eine wichtige Rolle für die krebsfördernde Funktion von Survivin spielt. Bei einigen Patienten ist dieser Transport allerdings offensichtlich gestört und das Survivin befindet sich vorwiegend im Zellkern. Erste Studien zeigen, dass diese Patienten bessere Überlebenschancen haben

Bis zu einem Drittel (3–33 %) der Plattenepithelkarzinome im Mundraum entwickeln sich aus potenziell malignen Läsionen. Die häufigsten potenziell malignen Läsionen (PML) sind Leukoplakie und Lichen planus. Survivin ist das kleinste Mitglied der Proteinfamilie der Inhibitoren der Apoptose (IAP). Survivin spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Apoptose. Eine hohe Expression von Survivin ist ein frühes Ereignis während der oralen Karzinogenese und dient als Hilfsmittel zur Identifizierung präkanzeröser Läsionen mit erhöhtem Risiko für eine Progression zu einem invasiven Karzinom. Bei oraler Leukoplakie und bei oralem Lichen planus wurde eine signifikante Survivin-Expression festgestellt. Dies weist auf das potenzielle Risiko einer malignen Transformation hin.

Psoriasis: Die Unterdrückung der Apoptose ist einer der pathogenetischen Mechanismen der Psoriasis vulgaris (PV). Im Vergleich zur normalen Kontrollhaut ist die Survivin-mRNA-Expression in der normal erscheinenden Haut der Gruppe mit leichter PV, in den Läsionen der Gruppe mit leichter PV sowie in der Gruppe mit schwerer PV signifikant erhöht (Wang F et al. 2016). Survivin korreliert somit bei Patienten mit Psoriasis mit der Krankheitsaktivität. Das Zytokin wird nach einer Anti-TNF-alpha-Behandlung signifikant herunterreguliert (Markham T et al. 2006).