Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp

Der SASP wurde erstmals von Judith Campisi und Mitarbeitern Anfang der 2000er Jahre systematisch beschrieben (Coppé JP et al. 2010).

Der Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp (SASP), bezeichnet die Gesamtheit aller von einer seneszenten Zelle aktiv produzierten und sezernierten, biologisch wirksamen Moleküle. Der SASP ist ein komplexes, dynamisch reguliertes Sekretom seneszenter Zellen, das aus mehreren hundert löslichen und membrangebundenen Molekülen (Proteine, Lipide, Metaboliten, Nukleinsäuren und extrazelluläre Vesikel) besteht die unmittelbare Zellumgebung sowie entfernte Organe beeinflussen können. Das Sekretom seneszenter Zellen verändert einerseits lokal das umliegende Gewebe, andererseits systemisch das Immunsystem, die Stammzellnischen, die Wundheilung, die Neigung zur Tumorenstehung sowie den Alterungsprozess des gesamten Organismus (Wang B et al. 2024). Bei dem Sekretom handelt es sich dabei nicht um ein passives Zerfallsprodukt alternder Zellen, sondern um ein hochreguliertes, genetisch programmiertes Sekretionsprogramm, das tiefgreifend in die Gewebehomöostase eingreift.

Der SASP ist heute eines der zentralen Kennzeichen der zellulären Seneszenz ("Hallmark of Senescence"). Mit der Entwicklung von Omics-Ansätzen, insbesondere der Next-Generation-Sequenzierung, können tausende Moleküle aus derselben Probe analysiert werden, darunter Metaboliten, Lipide, Zytokine, Chemokine, Wachstumsfaktoren, Matrix-modifizierende Enzyme und extrazelluläre Vesikel (Mahmud S et al. 2024).

Während der SASP auf kurze Sicht Tumorentwicklungen supprimiert indem er die Vermehrung geschädigter Zellen verhindert und damit der Gewebereparatur und Immunüberwachung dient, führt seine chronische Persistenz zu Entzündung, Gewebeumbau und zur Entstehung altersassoziierter Erkrankungen. Damit stellt der SASP eine zentrale molekulare Verbindung zwischen zellulärer Seneszenz, Organalterung und dem klinisch erfassbaren Phänomen des biologischen Alterns dar ((Mahmud S et al. 2024).

Seneszente Zellen teilen sich nicht mehr. Sie sterben jedoch auch nicht. Sie schalten ihr Genexpressionsprogramm vollständig um und bleiben damit metabolisch aktiv. Die Zelle entwickelt dadurch einen neuen Phänotyp. Die Charakterisierung der zellulären Seneszenz ist technisch anspruchsvoll, da seneszente Zellen (SnCs) gewebtypisch bleiben und somit heterogen sind.

Zelluläre Seneszenz kann durch eine Vielzahl unterschiedlicher Faktoren verursacht werden, z.B. durch zellulären Stresses. Hierzu gehören: Telomerverkürzung, DNA-Schäden, UV-Strahlung, ionisierende Strahlung, Onkogenaktivierung durch RAS-, BRAF-Onkogene, oxidative Schäden, mitochondriale Dysfunktionen, Chemotherapie, epigenetische Veränderungen, Virusinfektionen, persistierende chronische Entzündungen. Dadurch wird die seneszente Zelle zu einer Art chronisch aktivierten sekretorischen Entzündungszelle. Obwohl bereits zahlreiche Marker für SnCs beschrieben wurden wie z. B. die Aktivität der seneszenzassoziierten Beta-Galaktosidase (SA-β-gal) u.a., wurde bislang kein spezifischer, universell bruachbarer Marker für SnCs gefunden (Mahmud S et al. 2024).

SASP wird über mehrere Signalwege reguliert:  DNA-Damage-Response (DDR): DNA-Doppelstrangbrüche aktivieren ATM, ATR, CHK1, CHK2. Dadurch entstehen p53, p21 und schließlich die Seneszenz. DNA-Damage-Response aktiviert gleichzeitig zahlreiche SASP-Gene. Der wichtigste Regulator ist NF-κB und gilt als Masterregulator des SASP. NF-κB  induziert die Expression von IL-6, IL-8, TNF, CCL2, GM-CSF, MMPs. Der SASP umfasst zahlreiche Molekülklassen so:

• Proinflammatorische Zytokine. Die wichtigsten sind:
  • IL-1α: IL-1α gilt als wichtiger Verstärker des SASP.
  • IL-1β
  • IL-6: gilt als zentrales SASP-Zytokin.
  • IL-8 (CXCL8)
  • TNF-alpha
  • IL-18
• Chemokine: U.a. werden  CCL2 (MCP-1), CCL5, CXCL1, CXCL2, CXCL5, CXCL8, CXCL10
• Wachstumsfaktoren: VEGF, HGF, TGF-β, GM-CSF, G-CSF, EGF, FGF2 ,Amphiregulin. Sie beeinflussen, Angiogenese, Fibrose, Tumorwachstum, regenerative Prozesse.
• Matrixproteasen: V.a. MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-10, MMP-13 sowie ADAM10 und ADAM17. Diese bauen Kollagen, Elastin, Basalmembranen ab.
• Matrixbestandteile: Seneszente Zellen verändern auch die extrazelluläre Matrix. Sekretiert werden z.B. Fibronektin, Laminin, Kollagenfragmente, Tenascin.
• Gerinnungsfaktoren: PAI-1 Tissue Factor (??). Sie fördern Fibrose und die Gefäßalterung.
• Lipidmediatoren: Prostaglandine, Leukotriene, Ceramide
• ROS: Reaktive Sauerstoffspezies(ROS) verstärken wiederum DNA-Schäden, Seneszenz und SASP
• Extrazelluläre Vesikel: Seneszente Zellen setzen vermehrt Exosomen und Mikrovesikel frei. Diese enthalten miRNAs, mRNAs, Proteine, Lipide mitochondriale DANN. Sie können den seneszenten Phänotyp auf Nachbarzellen übertragen..
• Autokrine Wirkung:  Der SASP stabilisiert die eigene Seneszenz durch eine verstärkte SASP-Produktion und  hält ihren seneszenten Zustand dadurch dauerhaft aufrecht.
• Parakrine Wirkung: Nachbarzellen werden beeinflusst. Es entstehen Seneszenz benachbarter Zellen ("paracrine senescence")
• Endokrine Wirkung: SASP-Faktoren gelangen in den Blutkreislauf, wirken systemisch. Dadurch entsteht das sogenannte Inflammaging eine chronische niedriggradige systemische Entzündung des Alterns.
• SASP und Hautalterung: In der Haut sezernieren vor allem seneszente Fibroblasten, Keratinozyten, Melanozyten, Endothelzellen SASP-assoziierte Moleküle. Die Folgen sind: Kollagenabbau durch MMPs, Elastinfragmentierung, verminderte Kollagensynthese, latente chronische Dermisentzündungen, gestörte Wundheilung, epidermale Ausdünnung, Pigmentverschiebungen, Verlust der Hautelastizität, Faltenbildung. Insbesondere die UV-induzierte Seneszenz führt über einem ausgeprägten SASP zu einem sich selbst verstärkenden Kreislauf aus oxidativem Stress, Matrixabbau und chronischer Entzündung und ist damit ein wesentlicher Mechanismus der extrinsischen Hautalterung.

1. Coppé JP et al. (2010) The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol 5:99-118.
2. Freund A et al. (2012) Lamin B1 loss is a senescence-associated biomarker. Mol Biol Cell 23: 2066–2075.
3. Hernandez-Segura A et al. (2018) Hallmarks of cellular senescence. Trends Cell Biol. 28: 436–453.
4. Jun J  et al. (2010) The matricellular protein CCN1 induces fibroblast senescence and restricts fibrosis in cutaneous wound healing. Nat. Cell Biol12: 676–685.
5. Kohli J et al. (20q21) Algorithmic assessment of cellular senescence in experimental and clinical specimens. Nat. Protoc 16: 2471–2498.
6. Mahmud S et al. (2024) Developing transcriptomic signatures as a biomarker of cellular senescence. Ageing Res Rev 99:102403.
7. Maus M et al. (2023) Iron accumulation drives fibrosis, senescence and the senescence-associated secretory phenotype. Nat Metab 5:2111-2130.
8. Takasugi M et al. (2022) Cellular senescence and the tumour microenvironment. Mol Oncol 16:3333-3351.
9. Wang B et al. (2024) The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nat Rev Mol Cell Biol 25:958-978.