Pitavastatin

Substanz aus der Gruppe der Statine.

Wirkprinzip: kompetitive, reversible Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, des geschwindigkeitsbestimmenden Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese; Reduktion der endogenen Cholesterinsynthese und Senkung des Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinspiegels.

Relativ neue Substanz, erst 2011 erstmals zugelassen.

HWZ: 5,7-8,9 Stunden, beste Wirksamkeit abends, entsprechend zirkadianem Maximum der Cholesterinsynthese nachts bzw. frùhe Morgenstunden.

Statin mit breiter Wirkstärke (dosisabhängig) max. mögl. LDL Senkung dosisabhg: 33 bis 54 %

Angepasste Indikation bei Leberfunktionsstörung und Nierenfunktionseinschrânkung entsprechen Schweregrad beachten!Generell hohe Dosierung, d.h. 4 mg vermeiden!

Schnelle Resorption, Bioverfügbarkeit hoch bei ca 60%,

Plasmaeiweisbindung ca. 99%,

Nur minimale Metabolisierung über Cyt P 450 (CYP2C9 und CYP2C8).

Wird durch verschiedene hepatische Transporter, darunter OATP1B1 und OATP1B3, aktiv in die Hepatozyten (den Wirkort und den Ort des Metabolismus) transportiert (insb. auch hierdurch WW möglich)

Genetischer Polymorphismus: AUC im Plasma variabel mit etwa Faktor 4 zwischen höchstem und niedrigstem Wert; SLCO1B1 (das Gen, das für OATP1B1 kodiert) vermutlich hauptursächlich; ursächl. für interindividuelle Variabilität in der Wirkstärke und Risiko für schwere NW.

Kein Substrat von p-Glykoprotein.

Elimination unverändert über die Galle in den Darm, lange Wirkdauer, da starker enterohepatischer Kreislauf.

Nur sehr geringe Elimination unverändert über die Niere (ca.5%).

Weitere Einzelheiten siehe Fachinfo!

Indikation entsprechend Leitlinen auf Basis und in Kombination mit Lebensstilmaßnahmen (Ernãhrungsumstellung, Bewegung, Gewichtsreduktion ggf. Rauchstopp) (Mach F et al 2020).

Hypercholesterinämie, Dyslipidämie. 

Primärprävention: bei erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankung (≥10% SCORE2/SCORE2-OP).

Sekundärprävention: bei bereits bestehender kardiovaskulärer Erkrankung bzw. schwerwiegendem vaskulären Ereignis in der Vorgeschichte.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (FH).

Ab 6 Jahren.

Bei Kindern altersabhängige Höchstdosen beachten, Behandlung und Überwachung nur vom Spezialisten (Leitline).

Cholesterin und andere Zwischenprodukte der Cholesterinbiosynthese sind essentiell wichtig in der embryonalen und fetalen Entwicklung und notwendig für die Synthese von Steroiden und Zellmembranen!

Statine sind daher kontraindiziert in Schwangerschaft und in der Stillzeit.

Das potentielle Risiko einer Schädigung rechtfertigt eine Therapiepause. 

Frauen und junge Mädchen im gebährfähigen Alter brauchen eine effektive Empfängnisverhütung (Wechselwirkungen beachten!)

Weitere Angaben siehe Fachinfo!

Bei unerwarteter Schwangerschaft unter Behandlung siehe Embryotox Charité

Dosierung entspr. Leitlinien nach angestrebtem Zielwert mit geringster notwendiger Dosis ggf. Dosissteigerungen in 4-6 Wochen Abständen; hohe Dosierungen vermeiden ggf. bereits frühzeitig Kombinationstherapie (Ezetimib), individuelle Patientenfaktoren mit beachten (Mach F et al 2020). 

Verdopplung der Dosis bringt nur noch ca. 6% zusätzliche LDL-C Reduktion, aber höheres Risiko für NW da NW dosisabhängig!

Einnahme: oral als Tablette, 1x täglich, nahrungsunabhängig. 

Einnahmezeit bevorzugt abends, verbesserte Wirksamkeit, da Cholesterinsynthese tageszeitabhängig mit höchster Cholesterinsynthese nachts bzw. frühe Morgenstunden.

wichtig: tägl. Einnahmezeit sollte immer beibehalten werden um Schwankungen in der Wirkstärke zu vermeiden.

Therapieadhärenz ist wichtig und sollte mit Patienten besprochen werden!

Häufig:

• myopathische Bescherden (Abgrenzung unspezifische Beschwerden zu SAMS und Noceboeffekt), Kopfschmerzen, Schwindel, Ùbelkeit, gastrointestinale Beschwerden;

Häufiger auch:

• Leichte, reversible Leberwerterhöhung, beachten: Zeichen der Cholestase bzw. Leberschädigung (Gelbsucht, Braunfärbung Urin);
• Erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus bzw. Verschlechterung der Blutglukosekontrolle (Risiko insb. bei Adipositas, metabolischem Syndrom, Prädiabetes);

Sehr selten:

• Myositis, schwere Myopathie mit Rhabdomyolyse und Nierenversagen;
• Hepatotoxische Leberschädigung;

Sehr selten bzw. Einzelfälle:

• Interstitielle Lungenerkrankung bei Langzeitanwendung.
• Myasthenia gravis, okuläre Myasthenie bzw. Verschlechterung.
• Während oder nach der Behandlung bei einigen Statinen, immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet; klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• Bei vorbesteher Prädisposition bzw. begünstigenden Faktoren für Rhabdomyolyse Indikation nur mit Vorsicht;
• Insb. bei: Einschränkung der Nierenfunktion, Hypothyreose, hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese (mögl. Kontraindikation beachten!), muskulär-toxische Symptomatik unter Fibraten oder anderen Statinen in der Anamnese (strenge individuelle Indikation ggf. Alternativen!), Lebererkrankungen in der Vorgeschichte oder Alkoholmissbrauch, ältere Patienten (über 70 Jahre) mit anderen Risikofaktoren, die für eine Rhabdomyolyse prädisponieren (generell strenge individuelle Nutzen-Risikoabwägung, kein Therapiebeginn bei CK≥5 fach des oberen Normwertes!). Bestimmung der CK Werte vor Behandlungsbeginn (Ausgangswert als Referenz)! 

Enzymsysteme/Carrier und Auswahl von Substanzen mit Potential für Interaktion (Inhibition), Wirkungsverstärkung und Risiko für schwerwiegende NW bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitavastatin

P-gp (ABCB1)

Amiodaron, Azithromycin, Captopril, Carvedilol, Chinidin, Cimetidin, Clarithromycin, Colchicin, Conivaptan, Ciclosporin, Diltiazem, Dronedaron (potent), Erythromycin, Itraconazol, Nicardipin, Protease-Inhibitoren (HIV), Ranolazin, Ticagrelor, Verapamil

OATP1B1

Carbamazepin, Clarithromycin, Ciclosporin, Erythromycin, Gemfibrozil, Protease-Inhibitoren (HIV), Roxithromycin, Sacubitril

nur geringes Potential für WW aufgrund von Cyt P 450 aber Pitavastatin wird aktiv durch mehrere hepatische Transporter (auch durch organic anion transporting polypeptide, OATP) in Hepatozyten transportiert, daher:

kein Cyclosporin (kontraindiziert!),

nicht gemeinsam mit Erythromycin od. Makrolid-Antibiotika (Einnahmepause für die Dauer der Behandlung)

Fusidinsäure (Einnahmepause fùr die Dauer der Behandlung plus 7 Tage notwendig!),

kein Gemfibrozil und andere Fibrate, kein Niacin (Gefahr von schwerer Myopathie/Rhabdomyolyse),

Rifampicin,

Für weitere Angaben und zu Substanzen, die mit Dosisbeschränkungen anwendbar sind siehe Fachinfo.

Diese Angaben stellen nur eine Auswahl dar! Weitere Interaktionen müssen im Einzelfall individuell abgeklärt werden! (weitere Informationen siehe Fachinfo oder Datenbanken zu Arzeimittelinteraktionen).

Beachtet werden sollte auch, daß durch Statine die Wirkung von Begleitmedikation verändert werden kann und auch hierduch sich zusätzlich Unverträglichkeiten ergeben können!

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Insbesondere bei besonderen Patientengruppen mit Polypharmakotherapie ist Risiko für NW erhöht! 

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Bestandteile oder gegen andere Statine.
• bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung, aktiver Lebererkrankung oder unklarer, dauerhafter Erhöhung der Serum-Transaminasen (auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes);
• bei Patienten mit Myopathie;
• bekannter Myasthenie bzw. neuromuskulärer Erkrankung, okulärer Myasthenie.
• bei Patienten, die Ciclosporin anwenden;
• in der Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden anwenden.

Pitavastatin (Livazo^®,Generikum) 1 mg, 2 mg, 4 mg;  Zulassung ab 6 Jahren.

 

 

1. Mach F et al (2020). 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) European Heart Journal 41:111-188.