NOS2-Gene

Das NOS2-Gen (NOS2 steht für: Nitric Oxide Synthase 2 die auf Chromosom 17q11.2 lokalisiert ist. kodiert für die induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase die in der Leber der Lunge und des Knochenmarks exprimiert wird und durch eine Kombination aus Lipopolysaccharid und bestimmten Zytokinen induzierbar ist. Diese Enzym ist durch eine Kombination aus Lipopolysaccharid und bestimmten Zytokinen induzierbar.Drei verwandte Pseudogene befinden sich innerhalb der Smith-Magenis-Syndrom-Region auf Chromosom 17. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist NOS1.

Die Stickstoffmonoxid-Synthase produziert Stickstoffmonoxid (NO), ein Botenmolekül mit vielfältigen Funktionen im gesamten Körper. Die induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) gilt als Schlüsselmolekül bei den Immunreaktionen auf Bakterien, Parasiten und Tumoren, und ihre Genexpression wird durch Zytokine reguliert (Hokari A et al. 1994).

Nachweislich ist, dass die NO-Synthese in normalen menschlichen Atemwegen auf die kontinuierliche Expression der induzierbaren NOS (iNOS)-Isoform in den Epithelzellen der Atemwege zurückzuführen ist. Obwohl die iNOS-mRNA-Expression in den Epithelzellen der Atemwege reichlich vorhanden ist, wird sie in anderen Lungenzelltypen nicht nachgewiesen, wurde darauf hingewiesen, dass die Epithelzellen der Atemwege hinsichtlich des kontinuierlichen Musters der iNOS-Expression in der Lunge einzigartig sind (Guo FH et al. 1995). Die iNOS-Expression wird jedoch durch inhalative Kortikosteroide und beta-adrenerge Agonisten, Medikamente, die häufig zur Behandlung entzündlicher Atemwegserkrankungen eingesetzt werden, deutlich verringert (Guo FH et al. 1995).

Stickstoffmonoxid ist ein reaktives freies Radikal, das als biologischer Mediator in verschiedenen Prozessen auftritt, darunter Neurotransmission sowie antimikrobielle und antitumorale Aktivitäten. NO hat auch Nitrosylase-Aktivität und vermittelt die Cystein-S-Nitrosylierung von zytoplasmatischen Zielproteinen wie PTGS2/COX2. NO ist beteiligt an Entzündungen (zB der Psoriasis/ Ormerod AD et al. 1998), fördert die Synthese von proinflammatorischen Mediatoren wie IL6 und IL8 (Jia J et al. 2014).

Biopsien von Psoriasis-Läsionen und klinisch nicht betroffenen Hautstellen belegt, dass die induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase in normaler Haut nicht vorhanden ist. Sie wird jedoch psoriatischer Läsionshaut deutlich hochreguliert, konzentriert auf Keratinozyten, jedoch am stärksten in der papillären Dermis und in geringerem Maße in klinisch nicht betroffenen psoriatischen Hautbereichen. In normaler Haut wird die Stickstoffmonoxid-Synthase nur in Keratinozyten in der Granularschicht und in ekrinen Schweißdrüsen exprimiert. Bei Psoriasis und klinisch nicht befallener Haut ist die Stickstoffmonoxid-Synthase jedoch in allen Schichten der Epidermis vorhanden (Ormerod AD et al. 1998).

Gut charakterisiert ist die Funktion von Nos2 bei Mäusen in der Immunität gegen verschiedene Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten. Nos2 ist wichtig für die Schutzimmunität gegen CMV.  

Stickstoffmonoxid (NO) kann als „Gasotransmitter“ betrachtet werden, der für die Entwicklung der angeborenen Immunantwort auf viele bakterielle und virale Infektionen von großer Bedeutung ist und der leichzeitig die Gefäßphysiologie moduliert. Die Bildung von NO durch die Hochregulation endogener Stickstoffmonoxid-Synthasen ist eine wirksame Methode zur Hemmung der Virusreplikation bei der Abwehr durch den Wirt. Es ist ein zukünftiges Ziel gasförmige NO, NO-Prodrugs und NO-Donorverbindungen für antivirale Therapien zu entwickeln (Garren MR et al. 2021).

Bei Mäusen wurde auch ein autosomal-rezessiver NOS2-Mangel beschrieben. Hier fehlt das Gen, das für die Stickstoffmonoxid-Synthase 2 (Nos2) kodiert. Diese Mäuse sind anfällig für eine murine CMV-Infektion.

Im Februar 2020 wurde derselbe autosomal-rezessive, vollständige NOS2-Mangel bei einem Menschen beschrieben. Ein 51-jähriger, zuvor gesunder Mann verstarb nach 29 Monaten fortschreitender CMV-Infektion und respiratorischer Insuffizienz infolge einer CMV-Pneumonie, CMV-Enzephalitis und hämophagozytischer Lymphohistiozytose. Die Exomsequenzierung seiner genomischen DNA aus dem Blut zeigte homozygote Varianten in fünf Genen. Die einzige Funktionsverlustvariante war eine homozygote Frameshift-Mutation in der Stickstoffmonoxid-Synthase 2. Diese Erkrankung ist extrem selten und tritt bei weniger als einer von einer Million Menschen auf.

In der Region des Smith-Magenis-Syndroms auf Chromosom 17 befinden sich drei verwandte Pseudogene. Alternatives Spleißen dieses Gens führt zu zwei Transkriptvarianten, die für unterschiedliche Isoformen kodieren.

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