NF1-Gen

Das NF1-Gen (NF1 steht für Neurofibromin 1) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 17q11.2 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden alternativ gespleißte Transkriptvarianten beschrieben, die verschiedene Isoformen kodieren. Ihre Funktion ist allerdings bislang nicht vollständig aufgeklärt.

Neurofibromin 1 fungiert als ein negativer Regulator des ras-Signaltransduktionsweges. Das NF1 erhöht dabei die GTPase-Aktivität der aktiven (GTP-gebundenen) Ras-Form um das 1000-fache, wodurch die inaktive GDP-gebundene Ras-Form verstärkt gebildet wird.

Mutationen in diesem Gen wurden mit

• Neurofibromatose-Noonan-Syndrom
• Neurofibromatose Typ 1
• Juvenile myelomonozytäre Leukämie

in Verbindung gebracht.

Die mRNA für dieses Gen unterliegt einem RNA-Editing (CGA>UGA->Arg1306Term), das zu einem vorzeitigen Abbruch der Translation führt. Neurofibromin wird in vielen Zellen produziert, darunter in Nervenzellen und in Oligodendrozyten und Schwann-Zellen. Es wirkt als Tumorsuppressor. Mutationen im NF1-Gen führen zur Produktion einer nicht funktionsfähigen Version von Neurofibromin. Eine ausgeprägte allelischen Heterogenität der NF1-Mutation führt zu einer variablen Expressivität von Neurofibromin 1.

Im ganzen Körper können sich entlang von Nerven neurogene Tumore z.B. Neurofibrome und Neurinome bilden. Bisher ist es unklar, welche Mutationen im NF1-Gen zu den anderen Merkmalen der Neurofibromatose Typ 1, wie Café-au-lait-Flecken und intellektuellen Defekten führen.

Der Nachweis von Mutationen ist aufgrund der Größe des NF1-Gens, des Vorhandenseins von Pseudogenen und der großen Vielfalt an Mutationen äußerst komplex (Ko JM et al. 2013). So zeigten sich in einer großen koreanischen NF1-Population in 60 Familien 52 verschiedene NF1-Mutationen identifiziert. Zu den Mutationen gehörten 30 einzelne Basensubstitutionen (12 Missense- und 18 Nonsense-Mutationen), 11 Missplicing-Mutationen, sieben kleine Insertionen oder Deletionen und vier große Deletionen. 16 (30,8 %) Mutationen waren neu; c.1A>G, c.2033_2034insC, c.2540T>C, c.4537C>T, c.5546G>A, c.6792C>A und c.6792C>G wurden immer wieder identifiziert. Die Mutationen waren gleichmäßig über Exon 1 bis Intron 47 von NF1 verteilt. Es wurden keine Mutations-Hotspots gefunden. Eine Genotyp-Phänotyp-Analyse deutet darauf hin, dass es keine klare Beziehung zwischen spezifischen Mutationen und klinischen Merkmalen gibt (Ko JM et al. 2013).

1. Ballester R et al. (1990) The NF1 locus encodes a protein functionally related to mammalian GAP and yeast IRA proteins. Celet al. l. 63: 851–859.
2. Hattori S et al. (1996) Heterogeneity of GTPase-activating proteins for Ras in the regulation of Ras signal transduction pathway. Yakugaku Zasshi 116: 21–38.
3. Ko JM et al. (2013) Mutation spectrum of NF1 and clinical characteristics in 78 Korean patients with neurofibromatosis type 1. Pediatr Neurol 48:447-453.
4. Sabbagh A et al. (2013) NF1 molecular characterization and neurofibromatosis type I genotype-phenotype correlation: the French experience. Hum Mutat 34:1510-1518.