MUPP1 -Protein

MUPP1 steht für: Multiple PDZ Domain Crumbs Cell Polarity Complex Component, einem Gerüstprotein der Tight-Junctions (TJ), das von dem MPDZ Gen kodiert wird.

Das MUPP1-Protein als Gerüstprotein der Tight-Junctions (TJ), weist mehrere PDZ-Domänen auf, die charakteristisch für Protein-Protein-Wechselwirkungen sind. Es ist bekannt, dass MUPP1 mit dem HTR2C-Rezeptor interagiert und dessen Aggregation an der Zelloberfläche bewirken kann.

Die Claudine-Tight-Junction-Proteine, von denen die meisten an ihrem COOH-Terminus mit Valin enden, bilden Stränge der Tight Junctions (TJ), was darauf hindeutet, dass TJ-Stränge PDZ-haltige Proteine stark anziehen. Es konnte gezeigt werden, dass die TJ-Proteine ZO-1, -2 und -3, die jeweils drei PDZ-Domänen enthalten, direkt an Claudine binden. In-vitro-Bindungsassays mit rekombinantem MUPP1 bestätigten die Wechselwirkung zwischen MUPP1 und Claudin-1 und identifizierten PDZ10 als die für diese Wechselwirkung verantwortliche Domäne. Konfokale Immunfluoreszenzmikroskopie sowie Immunelektronenmikroskopie mit einem Antikörper zeigten, dass MUPP1 in polarisierten Epithelzellen ausschließlich an TJs konzentriert war. Diese Ergebnisse legen nahe, dass MUPP1 durch seine Bindung an Claudin und das Junctional Adhesion Molecule an den TJs in Epithelzellen konzentriert ist und dass es höchstwahrsccheinlich als multivalentes Gerüstprotein fungiert, das verschiedene Proteine an die TJs rekrutiert (Hamazaki Y et al. 2002).

Zu den mit MPDZ assoziierten Erkrankungen s.dort. Bei IDHwt Glioblastomen fanden sich  von 29 Kandidatengenen 4 Gene mit pathogenen Mutationen: FPR2, REL, TYRP1 und darunter das MPDZ-gen. MPDZ war durch zwei pathogene Mutationen verändert, die zum Zeitpunkt des Rezidivs auftraten. Nachweislich war eine geringere MPDZ-mRNA-Expression mit IDHwt-Gioblastomen (IDWwt=Tumor ohne Mutation in den Gehen IDH1 oder IDH2)  und Gliomen des Grades IV (p < 0,001) assoziiert war. Schließlich korrelierte eine niedrige MPDZ-mRNA-Expression signifikant mit einer schlechten Gesamtüberlebensrate sowohl bei IDHwt- als auch bei IDH-mutierten Gliomen, was die potenziell negative Auswirkung eines MPDZ-Verlusts untermauert.

1. Becamel C et al. (2001) Interaction of serotonin 5-hydroxytryptamine type 2C receptors with PDZ10 of the multi-PDZ domain protein MUPP1. J Biol Chem 276:12974-12982.
2. Chanez B et al. (2022) Genomic analysis of paired IDHwt glioblastomas reveals recurrent alterations of MPDZ at relapse after radiotherapy and chemotherapy. J Neurol Sci 436:120207.
3. Hamazaki Y et al. (2002) Multi-PDZ domain protein 1 (MUPP1) is concentrated at tight junctions through its possible interaction with claudin-1 and junctional adhesion molecule. J Biol Chem 277:455-461.
4. Itoh M et al. (1999) Direct binding of three tight junction-associated MAGUKs, ZO-1, ZO-2, and ZO-3, with the COOH termini of claudins. J Cell Biol 147:1351-1363.