Mikrochimärismus, fetaler/maternaler

Als Mikrochimärismus bezeichnet man das langzeitige Vorhandensein einer kleinen Population von genetisch fremden Zellen (Zellzahlen liegen bei etwa 1-10 genetisch fremder Zellen/10⁶ Wirtszellen)  in einem Individuum. Meist liegt dem Mikrochimärismus der bidirektionale Zelltransfer während einer Schwangerschaft zugrunde (feto-maternaler Mikrochimärismus). Die Zellen der Mutter können bis ins Erwachsenenalter auch bei einem Kind erhalten bleiben (maternaler Mikrochimärismus). Sie sind in mehreren Geweben nachweisbar. Weiterhin kann eine kleine Anzahl fetaler Zellen aus früheren Schwangerschaften über viele Jahre lang bei der Mutter verbleiben (fetaler Mikrochimärismus).

Zu unterscheiden ist:

• Feto-maternaler Mikrochimärismus
• Materno-fetaler Mikrochimärismus
• Transfusions- oder Transplantion-bedinger Mikrochimärismus
• Feto-fetaler Mikrochimärismus (bei Zwillingen)

Mikrochimärismen kann bei beiden Geschlechtern auftreten. Männer inkorporieren Stammzellen ihrer leibliche Mütter. Frauen inkorporieren Stammzellen sowohl von ihren Müttern als auch von ihren Kindern. Andere Quellen stellen Organtransplantationen, Bluttransfusionen oder feto-fetale Transfusionen bei Zwillingsschwangerschaften dar. Es ist zu  vermuten, dass sich verschiedene andere Faktoren begünstigend auf die Entstehung eines fetomaternalen Mikrochimärismus auswirken. Offensichtlich scheint die Histokompatibilität (HLA-Kompatibilität) zwischen Mutter und Fetus Ausmaß und Frequenz ihres Auftretens zu beeinflussen. Das Vorhandensein bestimmter HLA–Haplotypen, wie HLA DQA1*0501 wird ebenfalls mit einem vermehrten Auftreten feto-maternaler Mikrochimärismen in Verbindung gebracht. Auch Aborte und elektive Schwangerschaftsabbrüche werden für die Frequenz von Mikrochimärismen verantwortlich gemacht. Es wurde berichtet, dass männliche fetale Vorläuferzellen bis zu 27 Jahre nach der Geburt in Geweben nachgewiesen wurden (Dawe GS et al. 2007).

Systemische Sklerose (Sklerodermie): Die wichtige Frage welchen Einfluss der fetale Mikrochimärismus auf die mütterliche Immunität nimmt ist bis heute nicht geklärt. Bei Frauen mit systemischer Sklerodermie wird mit hoher Evidenz ein vermehrter Mikrochimärismus beobachtet (Artlett CM 2003). Die progressive systemische Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung, die hauptsächlich Frauen (Frauen sind 10-15mal häufiger betroffen als Männer) in den Jahren nach der Geburt betrifft. Der Vergleich der männlichen DNA-Spiegel zwischen Frauen mit progressiver systemischer Sklerose und der von gesunden Frauen, die mindestens einen Sohn geboren ergab signifikant höherer Werte bei an Sklerodermie erkrankten Frauen. Dieser hohe Mikrochimärismus war bei erkrankten Frauen die ein oder mehrere männliche Kinder geboren hatten über mehrere Jahrzehnte noch nachweisbar. Es wurden später noch DNA-Spiegel wie bei Frauen errechnet, die aktuell mit einem gesunden männlichen Fötus schwanger waren.

Lichen sclerosus: Die Ergebnisse bzgl. der pathogenetischen Bedeutung von Mikrochimärismus beim Lichen sclerosus zeigen eine unklare Datenlage (Bauer M et al. 2006).

Sjögren-Syndrom : Bei Frauen mit Sjögren-Syndrom wird vermehrter Mikrochimärismus beobachtet. Das Sjögren-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Mund- und Augentrockenheit gekennzeichnet ist und auch andere Körperstellen betreffen kann. Es tritt häufiger bei Frauen über 40 auf. In 29 % der erkrankten Frauen mit mindestens 1 männlichen Nachkommen wurden in den Speicheldrüsen und bei 22 % in den Lungenproben der Patientinnen männliche DNA nachgewiesen. Keine dieser Probandinnen hatte eine Vorgeschichte von Bluttransfusionen. Die PCR-Sequenz des männlichen Chromosoms wurde in den Kontrollproben nicht nachgewiesen. Vier der Probandinnen, die älter als 60 Jahre waren, hatten bis zu 27 Jahre nach der Geburt nachweisbare fetale Zellen in ihrem peripheren Blut.

Hashimoto-Thyreoiditis: Auch bei Patientinnen mit Hashimoto- Thyreoiditis sind deutlich häufiger fetale Zellen im Schilddrüsengewebe nachweisbar als bei gesunden Frauen. Fetale mikrochimäre Zellen können bei 38 % bis 83 % aller erkrankten Patientinnen in der Schilddrüse nachgewiesen werden. Der DNA-Spiegel korreliert mit der Aktivität des Autoimmunprozesses. Drei pathophysiologische Mechanismen werden diskutiert: Die Auslösung einer subtilen „Graft-versus-Host“-Reaktion nach der Entbindung. Molekulare Mimikry zwischen fetalen und mütterlichen Schilddrüsenantigenen. Die passive Ansammlung (Homing) fremder Stammzellen in bereits bestehenden Entzündungsherden (Klintschar M et al. 2001).

Dermatomyositis:  Bei der juvenilen Form der Dermatomyositis ergab sich in der betroffenen Muskulatur eine erhöhte Häufigkeit maternaler mikrochimärer Zellen (Ye Y et al. 2012).

Fetale Zellen in Narbengewebe: Nachweislich ist das Vorhandensein fetaler Zellen in Kaiserschnittnarben. Es konnte gezeigt werden, dass es sich bei den männlichen fetalen Zellen um Keratinozyten handelte, da diese Zytokeratin exprimierten und fast ausschließlich in der Epidermis lokalisiert waren. Mikrochimäre fetale Zellen exprimierten zudem Kollagen I, III und TGF-β3 in den verheilten Narben der Mutter. Offenbar wandern sie gezielt in geschädigtes Gewebe ein und differenzieren sich dort zu Fibroblasten, Keratinozyten, Immunzellen u.a.  (Mahmood U et al. 2014).

Pityriasis lichenoides (PL): Bei archivierten Hautbiopsieproben junger Männern mit Pityriasis lichenoides (PL) wurden fetale Zellen bei PL in 11 on 12 Fällen nachgewiesen. Die durchschnittliche Häufigkeit war im Vergleich zu einer Kontrollgruppe bei PL höher: 99 pro Million Zellen im Vergleich zu 5 pro Million Zellen in der Kontrollgruppe (P = 0,005). Bei PL-Erkrankten wurden mütterliche Keratinozyten in der Haut nachgewiesen (Khosrotehrani K et al. 2006).

Weiterhin werden Assoziationen zu folgenden Krankheiten diskutiert:

• Rheumatoide Arthritis
• Primär biliäre Cholangitis
• Autoimmunhepatitis
• Typ-1-Diabetes

Der Transfer fetaler Zellen beginnt in der 4. oder 5. Woche nach der Befruchtung und setzt sich während der gesamten Schwangerschaft fort. Diese Zellen können bis zu 30 Tage lang im mütterlichen Blut nach der Geburt nachgewiesen werden. Mikrochimärismus wird auch bei nicht ausgetragenen Schwangerschaften oder bei Schwangerschaftsabbrüchen durch einen chirurgischen Eingriff beobachtet. Hierbei können bis zu 500 000 fetale Zellen in den Blutkreislauf der Frau freigesetzt werden.

Mikrochimäre Zellen verhalten sich im Organismus keineswegs passiv. Sie können Stammzellcharakter aufweisen, sich in versch. Gewebe differenzieren, Immunreaktionen beeinflussen und möglicherweise Autoimmunität fördern (s. unter den betroffenen Erkrankungen). Sie besitzen somit pathogene wie auch protektive Eigenschaften (Januskopf-Phänomen).   

Männlicher feto-maternaler Mikrochimärismus wird auch bei Frauen beobachtet, die keinen Sohn geboren haben! Bei etwa 20% dieser Frauen, wurde männlicher Mikrochimärismus entdeckt. Dieser kann auf verschiedene Weisen entstehen: Früher Spontanabort eines männlichen Embryos, Verschwinden eines männlichen Zwillings, Übertragung männlicher Zellen eines älteren Geschwisters über den mütterlichen Kreislauf oder eine noch unerforschte Möglichkeit: die Übertragung männlicher DNA in den Blutkreislauf der Frau beim Geschlechtsverkehr.

Artlett CM (2003) Microchimerism and scleroderma: an update. Curr Rheumatol Rep 5:154-159.

1. Bauer M et al. (2006) Fetal microchimerism is not involved in the pathogenesis of lichen sclerosus of the vulva. Prenat Diagn 26:175-178.
2. Dawe GS et al. (2007) Cell migration from baby to mother. Cell Adh Migr 1:19-27.
3. Khosrotehrani K et al. (2006) Presence of chimeric maternally derived keratinocytes in cutaneous inflammatory diseases of children: the example of pityriasis lichenoides. J Invest Dermatol 126:345-348.
4. Klintschar M et al. (2001) Evidence of fetal microchimerism in Hashimoto's thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 86:2494-2498.
5. Klintschar M et al. (2006) Fetal microchimerism in Hashimoto's thyroiditis: a quantitative approach. Eur J Endocrinol 154:237-241.
6. Mahmood U et al. (2014) Microchimeric fetal cells play a role in maternal wound healing after pregnancy. Chimerism 5:40-52.
7. Ye Y et al. (2012) Juvenile Dermatomyositis Research Group. Maternal microchimerism in muscle biopsies from children with juvenile dermatomyositis. Rheumatology (Oxford) 51:987-991.