Leberschäden, toxische K71.9

Der RUGAM-Score zur Objektivierung toxischer Leberschäden wurde 1993 von Danan und Benichou veröffentlicht (Leitl 2019).

Unter einem toxischen Leberschaden versteht man eine durch Toxine ausgelöste Erkrankung der Leber.

Man unterteilt toxische Leberschäden in:

• Obligate Hepatotoxine:

Diese Art der Leberschädigung ist dosisabhängig, vorhersehbar und bei jedem Menschen reproduzierbar (Teschke 2001).

Beispiele für obligate Hepatotoxine sind: Alpha-Amanitin, Aflatoxine, Paracetamol, Tetrachlormethan (Herold 2025), Tetrazykline, Methotrexat (Bierbach 2020). Eine Leberschädigung tritt bei diesen Stoffen bereits nach einer kurzen Latenzzeit dosisabhängig bei allen Menschen ein (Herold 2025).

• Fakultative Hepatotoxine:

Die fakultative Leberschädigung ist dosisunabhängig, nicht vorhersehbar und ausschließlich beim Patienten, nicht aber bei einer Normalperson reproduzierbar (Teschke 2001).

Hierzu zählen z. B. Anabolika, Antikonzeptiva, Halothan, Chlorpromazin, die bei einem kleinen Prozentsatz der exponierten Personen zu Leberschäden führen (Bierbach 2020).  Bei diesen tritt die Leberschädigung erst nach einer unterschiedlich langen Latenzzeit (bis zu 6 Monaten) ein und ist dosisunabhängig (Herold 2025).

Diese Idiosynkrasie kann metabolisch auftreten bei z. B. genetisch bedingten Enzymdefekten oder immunologisch bedingt bei z. B. Hypersensibilitätsreaktionen (Herold 2025).

Pathogenetisch differenziert man zwischen:

•  Direkt wirkenden Hepatotoxinen:

Hierbei ist die Leberschädigung obligat, dosisabhängig und setzt innerhalb einer Woche ein. Ein Beispiel dafür ist Paracetamol (Brunkhorst2021).

• Idiosynkratischen Hepatotoxinen:
  • Immuno-allergisch: assoziiert mit Exanthem, Fieber, Autoantikörpern. Tritt innerhalb von 1 – 5 Wochen auf. Beispiel ist Phenytoin (Dörfler 2021)
  • Metabolisch: durch genetische Unterschiede im Stoffwechsel bedingt. Kann variabel auftreten zwischen 1 – 100 Wochen. Beispiel ist die Valproinsäure (Brunkhorst 2021).

Hierbei ist die Leberschädigung fakultativ und dosisunabhängig

Die häufigsten Auslöser eines toxischen Leberschadens sind Antibiotika oder andere Antiinfektiva (Leitl 2019).

In den USA finden sich medikamenteninduzierte Leberschäden am häufigsten durch Paracetamol (Herold 2025).

Sowohl akute als auch chronische durch Medikamente bedingte Lebererkrankungen sind für 50 % aller fulminanten Leberversagen verantwortlich und für 20 – 40 % aller stationär behandelten Hepatitiden (Dörfler 2008).

Bei ca. 2 % aller mit einem Ikterus eingelieferten Patienten findet sich eine medikamentös-toxische Ursache, bei älteren Patienten sind es sogar bis zu 20 % (Teschke 2001). Fatale hepatotoxische Nebenwirkungen sind hingegen mit 1:10.000 bzw. 1:100.000 relativ selten (Herold 2025).

• Hepatozelluläre Schädigungen verursachen einen Anstieg von GPT=ALT. Sie können verursacht werden durch:
  • Allopurinol
  • Amiodaron
  • Antiretrovirale Medikamente
  • Isoniazid
  • Ketoconazol
  • Lisinopril
  • Losartan
  • Methotrexat
  • NSAR
  • Omeprazol
  • Paracetamol
  • Pyrazinamid
  • Rifampicin
  • Statine
  • Tetracycline
  • Valproinsäure
  • Pflanzliche Substanzen wie z. B. Aleo vera, Johanniskraut, Kava (Herold 2025)
• Cholestatische Schädigungen mit Anstieg von Gamma-GT, AP und Bilirubin sind z. B.:
  • Amoxicillin-Clavulansäure
  • anabole Steroide
  • Clopidogrel
  • Chlorpromazin
  • Erythromycin
  • Östrogene
  • orale Kontrazeptiva
  • Phenothiazine
  • trizyklische Antidepressiva (Herold 2025)
• Gemischte Schädigung mit Anstieg GPT=ALT und AP sind z.B.:
  • Amitriptylin
  • Azithromycin
  • Captopril
  • Carbamazepin (Herold 2025)
  • Clindamycin
  • Cotrimoxazol
  • Enalapril
  • Nitrofurantoin
  • Phenytoin
  • Sulfonamide
  • Verapamil (Herold 2025)

Für eine arzneimittelbedingte Lebererkrankung sind wichtige Faktoren der oxidative Stress und die Existenz zahlreicher Isoenzyme des Zytochroms P450 (Teschke 2001).

Bei der überwiegenden Anzahl der fakultativen Leberschäden sind allergisch-immunologische Mechanismen von Bedeutung. Weitere Risikofaktoren sind bereits bestehende mitochondriale Erkrankungen (Teschke 2001).

Toxische Leberschäden können sich durch das gesamte Spektrum der Leberschädigungen äußern:

• Fettleber durch z. B. Ethanol, Tetrazykline, organische Lösungsmittel
• Akute oder chronische Hepatitis durch z. B. Methyldopa, Isoniazid
• Fulminante Hepatitis durch z. B. Paracetamol, Halothan, Tetrachlorkohlenstoff
• Autoimmunhepatitis durch z. B. Interferon-Alpha, Minocyclin
• Intrahepatische Cholestase durch z. B. Anabolika, Kontrazeptiva, Ajmalin, Thyreostatika, Chlorpromazin
• Lebertumoren wie z. B.
•  Angiosarkome durch Arsen, Thorotrast, Vinylchlorid
• Adenome durch östrogenhaltige Kontrazeptiva
• Mischtyp aus Hepatitis und Cholestase durch z. B. Sulfonamide (Herold 2025)

An Symptomen treten häufig auf:

• Appetitlosigkeit
• Gewichtsabnahme
• Übelkeit
• Erbrechen
• Fieber
• Schmerzen im rechten Oberbauch
• Exanthem
• Stuhlentfärbung
• Dunkelfärbung des Urins
• Ikterus (Teschke 2001)

Zur Objektivierung toxischer Leberschäden existieren mehrere Scores, der gebräuchlichste ist der Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM). Hierbei werden systematisch Facetten der Leberschädigung erfasst und mit Punkten belegt (Leitl 2019).

Ausführliche  Medikamenten-Anamnese der letzten 6 Monate vor Auftreten des Leberschadens, etwaiger Drogenkonsum, Einnahme pflanzlicher Medikamente, exotischer Teesorten, Nahrungsergänzungsmittel etc. (Herold 2025).

Gegebenenfalls sollte eine Leberbiopsie erfolgen (Herold 2025).

Sonographie

Hierbei finden sich unspezifische Befunde (Teschke 2001).

Bei toxischen Leberschäden finden sich unterschiedlich erhöhte Werte von:

• GOT (AST)
• GPT (ALT)
• Gamma-GT
• Alkalische Phosphatase
• Bilirubin
• Eosinophilie (Teschke 2001)
• Zusätzlich bestehen nicht selten Nierenfunktionsstörungen, Knochenmarksschädigungen und Autoantikörper (Teschke 2001).

Die Leberhistologie erlaubt i. d. R. keinen Hinweis auf die Noxe (Herold 2025).

Andere Erkrankungen der Leber, Gallenwege oder des Pankreas (Teschke 2001)

In erster Linie sollten sämtliche verdächtigen Medikamente oder Noxen abgesetzt werden. Bei allergisch bedingten Leberschäden sind oftmals kurzfristige Gabe von Glukokortikosteroiden angezeigt (Herold 2025).

Bei progredienten Transaminasen und Bilirubinwerten > 5 mg/dl sollte ein Lebertransplantationszentrum konsultiert werden, um die Notwendigkeit einer Lebertransplantation (LTx) zu beurteilen (Herold 2025).

Hy’s Law stellt eine klinische Faustregel dar, die das Risiko für ein tödliches Leberversagen durch einen medikamenteninduzierten Leberschaden abschätzt. Dabei werden berücksichtigt:

Hepatozellulärer Leberschaden mit > 3mal über dem Normwert erhöhten Leberenzymen ALT, AST

Alkalische Phosphatase < 2 x ULN der oberen Normgrenze

Ikterus mit einem Gesamtbilirubin > 3mal über dem Normwert (Gries 2020)

Bei rechtzeitigem Absetzen der Noxe können sich die Leberschäden meistens vollständig zurückbilden. Die fulminante Hepatitis und maligne Lebertumoren haben jedoch eine schlechte Prognose (Herold 2025).

1. Bierbach E (2020) Naturheilpraxis heute. Elsevier Urban und Fischer Verlag Deutschland 219
2. Brunckhorst R,  Schölmerich J (2021) Innere Medizin: Differentialdiagnostik und Differenzialtherapie. Klug entscheiden – gut behandeln. Elsevier Urban und Fischer Verlag Deutschland 486 - 487
3. Dörfler H, Eisenmenger W, Lippert H D, Wandl U (2008) Medizinische Gutachten. Springer Medizin Verlag Heidelberg  260
4. Gries A, Seekamp A, Christ M, Dodt C  (2020) Klinische Akut-und Notfallmedizin. Medizinisch Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Berlin 266
5. Herold G et al. (2025) Innere Medizin. Herold Verlag 539 - 540
6. Kasper D L, Fauci A S, Hauser S L, Longo D L, Jameson J L, Loscalzo J et al. (2015) Harrison‘s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill Education
7. Leitl A (2019) Untersuchung von Patienten mit akuter Leberschädigung medikamentös-toxischer beziehungsweise nicht-medikamentöser Genese – Diagnoseprozess, klinische Merkmale, Folgen. Dissertation zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin an der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität zu München.
8. Teschke R (2001) Toxische Leberschäden durch Arzneimittel. Deutsches Ärzteblatt Heft 40 A-2584 – A 2589