Juveniles Polyposis-Syndrom mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie Q87.89

Tumorprädispositionssyndrom; Gefäßmalformationssyndrom; 

Seltenes, autosomal-dominant vererbtes Tumorprädispositions- und Gefäßmalformationssyndrom, das die Merkmale des juvenilen Polyposissyndroms (JPS) mit denen der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (HHT; Morbus Osler-Weber-Rendu) verbindet. Charakteristisch sind multiple hamartomatöse Polypen des Gastrointestinaltrakts sowie mukokutane Teleangiektasien und viszerale arteriovenöse Malformationen.

Das juvenile Polyposissyndrom insgesamt wird auf etwa 1:100.000–1:160.000 Personen geschätzt. Der SMAD4-assoziierte JPS/HHT-Phänotyp ist wesentlich seltener; belastbare Prävalenzzahlen fehlen.

Pathogene SMAD4-Varianten finden sich bei ungefähr 20–30 % der molekulargenetisch geklärten JPS-Fälle. Die Penetranz ist hoch, Ausprägung und Manifestationsalter sind jedoch variabel.

Ursächlich sind heterozygote pathogene Keimbahnvarianten im Tumorsuppressorgen SMAD4 auf Chromosom 18q21.2. Das von diesem Gen kodierte SMAD4 -Protein ist ein zentraler intrazellulärer Signalvermittler des TGF-β-/BMP-Signalwegs und reguliert Zellproliferation, Differenzierung und Gefäßentwicklung. Der Erbgang ist autosomal-dominant; Neumutationen kommen vor.

Pathogene Varianten in BMPR1A können ebenfalls ein juveniles Polyposissyndrom verursachen, führen jedoch normalerweise nicht zum HHT-Überlappungsphänotyp.

Gastrointestinal:

• multiple juvenile, histologisch hamartomatöse Polypen, besonders in Kolon, Rektum und Magen
• rektale Blutungen, Eisenmangelanämie, Bauchschmerzen, Diarrhö und Proteinverlust
• Polypenprolaps, Invagination oder intestinale Obstruktion
• erhöhtes Risiko insbesondere für kolorektale und gastrale Karzinome; SMAD4-Varianten sind häufig mit ausgeprägter Magenpolyposis verbunden

HHT-Manifestationen:

• rezidivierende spontane Epistaxis
• Teleangiektasien an Lippen, Mundschleimhaut, Zunge, Gesicht und Fingern (DD: Morbus Osler-Weber-Rendu)
• arteriovenöse Malformationen der Lunge, Leber und des Gehirns
• gastrointestinale Gefäßmalformationen mit chronischer Blutung
• mögliche Komplikationen: Hypoxämie, paradoxe Embolien, Hirnabszess, Schlaganfall und Herzinsuffizienz

Zusätzlich werden bei SMAD4-Varianten Dilatationen und Aneurysmen der thorakalen Aorta beschrieben. Die HHT-Zeichen können bereits im Kindesalter auftreten, werden aber häufig erst später klinisch deutlich.

Die Diagnose stützt sich auf den Nachweis juveniler gastrointestinaler Polypen, klinische HHT-Kriterien und insbesondere den molekulargenetischen Nachweis einer pathogenen SMAD4-Keimbahnvariante. Nach Diagnosestellung sollte eine prädiktive Testung erstgradig verwandter Personen angeboten werden.

Eine kausale Therapie besteht nicht.

Erforderlich ist eine interdisziplinäre Betreuung:

• regelmäßige Gastro- und Koloskopien, meist ab dem Jugendalter beziehungsweise früher bei Symptomen
• endoskopische Abtragung erreichbarer Polypen
• bei nicht kontrollierbarer Polyposis, Blutungen oder Neoplasien gegebenenfalls Kolektomie beziehungsweise partielle oder totale Gastrektomie
• regelmäßige Kontrolle von Blutbild und Eisenstatus; Eisen- oder Transfusionstherapie nach Bedarf
• Screening auf pulmonale und zerebrale arteriovenöse Malformationen sowie Beurteilung hepatischer Gefäßveränderungen
• Behandlung pulmonaler AV-Malformationen vorzugsweise durch Katheterembolisation
• lokale, medikamentöse oder interventionelle Behandlung der Epistaxis
• echokardiographische beziehungsweise bildgebende Überwachung der thorakalen Aorta erwägen
• lebenslange gastroenterologische, HHT-spezifische und humangenetische Betreuung

Da SMAD4-Varianten sowohl ein hohes gastrointestinales Neoplasierisiko als auch potenziell schwere vaskuläre Komplikationen vermitteln, muss das Überwachungsprogramm stets beide Krankheitskomponenten berücksichtigen.

Im Rahmen einer retrospektiven, multizentrischen Auswertung von Krankenakten wurden 28 Patienten mit einer pathogenen SMAD4-Variante aus 13 Familien in allen schottischen Zentren für klinische Genetik identifiziert.

• Kolonpolypen (87 % (23/28)
• Magenpolypen (67 %)  

Die Komplikationsraten waren hoch: 43 % (10/23) der Patienten mit Polypen benötigten eine Kolektomie und 42 % (5/12) eine Gastrektomie. Darmkrebs trat bei 25 % (7/28) der Patienten im medianen Alter von 33 Jahren auf. Pulmonale arteriovenöse Malformationen wurden bei 42 % (8/19) der untersuchten Patienten festgestellt. 88 % (23/26) bzw. 81 % (17/21) der Patienten wiesen Merkmale von JP bzw. HHT auf, wobei 70 % (14/20) Merkmale beider Erkrankungen zeigten (Pearson M et al. 2024).

1. Gallione CJ et al. (2004)  A combined syndrome of juvenile polyposis and hereditary haemorrhagic telangiectasia associated with mutations in MADH4 (SMAD4). Lancet 363:852–859.
2. Haidle JL et al. (2022) Juvenile Polyposis Syndrome. In: GeneReviews^®. University of Washington, Seattle; aktualisierte Fassung 2022.
3. McDonald J et al. (2021) Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. In: GeneReviews^®. University of Washington, Seattle; aktualisierte Fassung 2021.
4. Monahan KJ et al. (2020) Guidelines for the management of hereditary colorectal cancer. Gut 69:411–444.
5. Pearson M et al.(2024) Outcomes of patients with Juvenile Polyposis-Hereditary Haemorrhagic Telangiectasia caused by pathogenic SMAD4 variants in a pan-Scotland cohort. Eur J Hum Genet 32:731-735.
6. Syngal S et al. (2015) ACG Clinical Guideline: Genetic Testing and Management of Hereditary Gastrointestinal Cancer Syndromes. Am J Gastroenterol 110:223–262.