JAM3-Gen

Das JAM3-Gen (JAM3 steht für: Junctional Adhesion Molecule 3) ist ein proteinkodierendes Gen das auf Chromosom 11q25. Alternatives Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten. Zu den mkit diesem Gen assoziierten Signalwegen gehören die Blut-Hirn-Schranke und die Transmigration von Immunzellen: VCAM-1/CD106-Signalweg. Zu den Gene-Ontology-Annotationen (GO) dieses Gens gehören die Protein-Homodimerisierungsaktivität und die Integrinbindung. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist JAM2.

Das kodierte Protein JAM-3 gehört zur Familie der junktionalen Adhäsionsmoleküle (JA-Proteine) und fungiert als Rezeptor für ein anderes Mitglied dieser Familie (JAM-2).  JAM-3 vermittelt heterotypische Zell-Zell-Interaktionen mit seinem kognitiven Rezeptor JAM-2, um verschiedene zelluläre Prozesse zu regulieren (Arrate MP et al. 2001).

JAM-3 spielt eine Rolle bei der Homing- und Mobilisierung von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen im Knochenmark. An der Oberfläche von Knochenmarkstromazellen trägt es zur Retention der JAM-3-exprimierenden hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen bei (Arrate MP et al. 2001). Es spielt eine zentrale Rolle bei der Leukozytenextravasation, indem es die Transmigration durch das Endothel erleichtert . Weiterhin spielt es eine Rolle bei der Spermatogenese, wo JAM2 und JAM3 jeweils von Sertoli- und Keimzellen exprimiert werden. Eine Interaktion zwischen beiden Zelltypen vermitteln und eine wesentliche Rolle bei der Verankerung von Keimzellen an Sertoli-Zellen sowie beim Aufbau von Zellpolaritätskomplexen während der Spermatidendifferenzierung.

JAM-3 fungiert zudem als Gegenrezeptor für ITGAM (ITGAM steht für: Integrin alpha M und fungiert als zentraler Adhäsions- und Immunrezeptor)), vermittelt Interaktionen zwischen Leukozyten und Thrombozyten und ist an der Regulation der transepithelialen Migration polymorphkerniger Neutrophiler (PMN) beteiligt (Arrate MP et al. 2001).

JAM-3 spielt eine Rolle bei der Angiogenese (Akawi NA et al. 2013) und bei der Regulation der Zellmigration. Ist während der Myogenese an der Fusion von Myozyten beteiligt. Tight Junctions stellen eine Form der Zell-Zell-Adhäsion in Epithel- oder Endothelzellschichten dar; sie bilden durchgehende Abdichtungen um die Zellen herum und dienen als physikalische Barriere, um zu verhindern, dass gelöste Stoffe und Wasser ungehindert durch den parazellulären Raum gelangen. Das von diesem Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie kodierte Protein ist in den Tight Junctions zwischen hohen Endothelzellen lokalisiert.

Zu den mit JAM3 assoziierten Erkrankungen gehören das Porencephalie-Mikrozephalie-bilaterales kongenitales Katarakt-Syndrom. Eine Mutation in einem Intron des  JAM3-Gens ist mit einer hämorrhagischen Zerstörung des Gehirns, subependymaler Verkalkung und angeborener Katarakt assoziiert.

Junktionsadhäsionsmoleküle sind eine Familie von Glykoproteinen, die sich durch zwei Immunglobulin-Faltungen (vom VH- und C2-Typ) in der extrazellulären Domäne auszeichnen (Arcangeli ML et al. 2014). Proteine der Junktionsadhäsionsmoleküle lokalisieren sich an den interzellulären Verbindungen polarisierter Endothel- und Epithelzellen, können jedoch auch auf zirkulierenden Leukozyten und Thrombozyten exprimiert werden. Darüber hinaus binden sie mehrere Liganden sowohl auf homophile als auch auf heterophile Weise und assoziieren mit verschiedenen zytoplasmatischen Partnern. All diese Eigenschaften stellen die wahrscheinlichen Determinanten für die Rolle von Proteinen der junktionalen Adhäsionsmoleküle in so unterschiedlichen Prozessen wie der Junktionsbildung, der Leukozyten-Transmigration und der Thrombozytenaktivierung dar (Bazzoni G 2003).

JAM-2 und JAM-3 interagieren an den interendothelialen Verbindungen und sind an der Regulation von Immunantworten, Entzündungen und der Leukozytenmigration beteiligt. Jam-3 wird bei Mäusen von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC) exprimiert. JAM-2 ist auf Knochenmarkstromazellen vorhanden. JAM-3-defiziente Mäuse weisen Defekte in der Regulation des hämatopoetischen Stammzellpools auf (Arcangeli ML et al. 2014).Die lösliche Form von JAM-3 fördert die Chemotaxis von vaskulären Endothelzellen und stimuliert die Angiogenese.

1. Akawi NA et al. (2013) Delineation of the clinical, molecular and cellular aspects of novel JAM3 mutations underlying the autosomal recessive hemorrhagic destruction of the brain, subependymal calcification, and congenital cataracts. Hum Mutat 34:498-505.
2. Arcangeli ML et al. (2014) Function of Jam-B/Jam-C interaction in homing and mobilization of human and mouse hematopoietic stem and progenitor cells. Stem Cells 32:1043-1054.
3. Arrate MP et al. (2001) Cloning of human junctional adhesion molecule 3 (JAM3) and its identification as the JAM2 counter-receptor. J Biol Chem 276:45826-48532.
4. Bazzoni G (2003) The JAM family of junctional adhesion molecules. Curr Opin Cell Biol 15:525-530.
5. Hintermann E et al. (2018) Junctional adhesion molecules JAM-B and JAM-C promote autoimmune-mediated liver fibrosis in mice. J Autoimmun 91:83-96.