Immundefizienz 26 mit oder ohne neurologische Anomalien, PRKDC-Defekt D81.0

Sehr seltenes Immundfizenzsyndrom, das durch eine Mutation im PRKDC-Gen gekennzeichnet ist und sich als klassisches SCID-Syndrom darstellt. Patienten mit dieser Mutation unterscheiden sich nicht von Patienten mit einem rekombinationsaktivierenden Gen oder Artemis-Mangel (van der Burg M et al. 2009).

Bei einem türkischen Mädchen mit IMD26 identifizierten van der Burg et al. (2009) eine homozygote Missense-Mutation im PRKDC-Gen (L3062R; 600899.0001).

Woodbine et al. (2013) fanden bei einem Jungen mit IMD26 und tiefgreifenden neurologischen Anomalien eine heterozygote Mischmutationen im PRKDC-Gen (A3574V, 600899.0002 und EX16del, 600899.0003). Funktionelle Studien ergaben einen Funktionsverlust, der zu einer verminderten Proteinexpression, einem Verlust der Kinaseaktivität und einer Beeinträchtigung der nicht-homologen Endverbindung (NHEJ) und der DSB-Reparatur führt.

Woodbine et al. (2013) fanden bei einem Jungen mit IMD26 und tiefgreifenden neurologischen Anomalien eine heterozygote Mischmutationen im PRKDC-Gen (A3574V, 600899.0002 und EX16del, 600899.0003). Der Patient litt an SCID mit reduzierten oder fehlenden T- und B-Zellen. Weiterhin war der dysmorph, wies eine schwere Wachstumsstörung, Mikrozephalie und Krampfanfälle auf und hatte tiefgreifende, global beeinträchtigte neurologische Funktionen. MRT-Scans zeigten eine mit Mikrozephalie assoziierte kortikale und hippokampale Dysplasie und eine fortschreitende Atrophie im Laufe von zwei Lebensjahren. Es konnte gezeigt werden, dass  DNA-PKcs während der neuronalen Entwicklung des Menschen zwingend erforderlich ist. Es ist anzunehmen, dass eine hohe DNA-PK-Proteinexpression für eine effiziente prä- und postnatale Neurogenese erforderlich ist (Woodbine et al. 2013).

1. Araki R et al. (1997) Nonsense mutation at tyr-4046 in the DNA-dependent protein kinase catalytic subunit of severe combined immune deficiency mice. Proc Nat Acad Sci 94: 2438-2443.
2. Kirchgessner C U et al. (1995) DNA-dependent kinase (p350) as a candidate gene for the murine SCID defect. Science 267: 1178-1183.
3. van der Burg M et al. (2009) DNA-PKcs mutation in a radiosensitive T-B- SCID patient inhibits Artemis activation and nonhomologous end-joining. J Clin Invest 119: 91-98.
4. van der Burg M et al. (2009) DNA-PKcs deficiency in human: long predicted, finally found. Curr Opin Allergy Clin Immunol 9:503-509.
5. Wiler R et al. (1995) Equine severe combined immunodeficiency: a defect in V(D)J recombination and DNA-dependent protein kinase activity. Proc Nat Acad Sci 92: 11485-11489.
6. Woodbine L et al. (2013) PRKDC mutations in a SCID patient with profound neurological abnormalities. J Clin Invest 123: 2969-2980.