ERCC1-Gen

Das ERCC1-Gen (ERCC Excision Repair 1, nicht-katalytische Untereinheit der Endonuklease) ist ein proteinkodierendes Gen, das auf Chromosom 19: 45.41 lokalisiert ist. 

Das ERCC1-Gen kodiert für eine nicht-katalytische Endonuklease-Untereinheit. Das kodierte Protein bildet ein Heterodimer mit der XPF-Endonuklease (auch bekannt als ERCC4). Die heterodimere Endonuklease katalysiert den 5'-Schnitt im Rahmen des Prozesses zur Exzision einer DNA-Läsion. Über diese heterodimere Nuklease trägt ERCC1 zur Beseitigung von DNA-Läsionen bei, die durch UV-Strahlen und durch elektrophile Verbindungen wie Cisplatin induziert werden.

Es ist zudem an der Reparatur von Interstrang-Quervernetzungen und der rekombinanten DNA-Reparatur beteiligt und trägt so zur Genomstabilität bei (McNeil EM et al. 2012). ERCC1 ist im Zellkern lokalisiert, im Nukleoplasma, im Zytoplasma und in den Telomerregionen der Chromosomen; seine Expression ist im endokrinen System, im Atmungssystem und im proximalen Verdauungstrakt erhöht.

Für dieses Gen wurden mehrere Transkriptvarianten gefunden, die für verschiedene Isoformen kodieren. Das letzte Exon dieses Gens überlappt mit dem CD3e-Molekül, dem Gen für das Epsilon-assoziierte Protein, auf dem gegenüberliegenden Strang.  137 klinisch relevante Varianten und 41 strukturelle Varianten sind bekannt. Diese führen zu 347 Protein-Wechselwirkungen, 3 Wechselwirkungen mit alternativen Isoformen und 3 DNA/RNA-Wechselwirkungen

Pathogene Varianten in ERCC1 werden im Zusammenhang mit dem Cerebrooculofacioskelettalen Syndrom 4, vorzeitiger Menopause und primärer Ovarialinsuffizienz beschrieben. Zu den weiteren mit ERCC1 in Verbindung stehenden Erkrankungen zählen das Cockayne-Syndrom B und eine Xeroderma pigmentosum - Variante. ERCC1 wurde zudem durch Polymorphismen, die seine Expression verändern, mit der Karzinogenese in Verbindung gebracht (Manandhar M et al. 2015).

Das DNA-Exzisionsreparaturprotein ERCC-1 ist ein Protein, das beim Menschen vom ERCC1-Gen kodiert wird. Zusammen mit ERCC4 (auch XPF-Endonuklease genannt) bildet ERCC1 den ERCC1-XPF-Enzymkomplex, der an der DNA-Reparatur und der DNA-Rekombination beteiligt ist. Viele Aspekte dieser beiden Gen-Produkte werden gemeinsam beschrieben, da sie bei der DNA-Reparatur als Partner fungieren (Manandhar M et al. 2015).

Die ERCC1-XPF-Nuklease ist eine wesentliche Aktivität im Stoffwechselweg der Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER) der DNA. Die ERCC1-XPF-Nuklease ist zudem an Stoffwechselwegen zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen in der DNA sowie an der Reparatur von „Crosslink“-Schäden beteiligt, bei denen die beiden DNA-Stränge auf schädliche Weise miteinander verbunden sind.

DNA-Reparatur-defiziente ERCC1-Mutantenmäuse weisen zahlreiche Merkmale einer beschleunigten Alterung auf und haben eine verkürzte Lebensdauer. Die beschleunigte Alterung bei diesen Mutanten betrifft verschiedene Organe. Sie weisen Defizite bei mehreren DNA-Reparaturprozessen auf, darunter auch bei der Transkriptions-gekoppelten DNA-Reparatur. Dieser Mangel verhindert die Wiederaufnahme der RNA-Synthese am Matrizen-DNA-Strang, nachdem dieser eine die Transkription blockierende DNA-Schädigung erlitten hat. Solche Transkriptionsblockaden scheinen die vorzeitige Alterung zu fördern, insbesondere in nicht oder nur langsam proliferierenden Organen wie dem Nervensystem, der Leber und den Nieren (siehe DNA-Schädigungstheorie des Alterns (Vermeij WP et al. 2016).

Als ERCC1-Mutantenmäuse einer Kalorienrestriktion unterzogen wurden, ähnelte ihre Reaktion stark der positiven Reaktion von Wildtyp-Mäusen auf Kalorienrestriktion. Die Nahrungsrestriktion verlängerte die Lebensdauer der ERCC1-Mutantenmäuse bei Männchen von 10 auf 35 Wochen und bei Weibchen von 13 auf 39 Wochen. Es scheint, dass bei ERCC1-Mutantenmäusen die Nahrungsrestriktion nicht nur das Altern verzögert, sondern auch die Anhäufung genomweiter DNA-Schäden abschwächt und die Transkriptionsleistung erhält, was wahrscheinlich zu einer verbesserten Zelllebensfähigkeit beiträgt (Vermeij WP et al. 2016).

1. Jaspers NG et al. (2007). First reported patient with human ERCC1 deficiency has cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome with a mild defect in nucleotide excision repair and severe developmental failure". American Journal of Human Genetics. 80: 457–66
2. McNeil EM et al. (2012) DNA repair endonuclease ERCC1-XPF as a novel therapeutic target to overcome chemoresistance in cancer therapy. Nucleic Acids Res 40: 9990-10004.
3. Manandhar M et al. (2015) The ERCC1 and ERCC4 (XPF) genes and gene products. Gene 569:153-61.
4. Rahn JJ et al. (2010) Multiple roles of ERCC1-XPF in mammalian interstrand crosslink repair". Environmental and Molecular Mutagenesis 51: 567–581.
5. Vermeij WP et al. (2016). Restricted diet delays accelerated ageing and genomic stress in DNA-repair-deficient mice. Nature 537 (7620): 427–431.