Enhancer

In der molekularen Biologie bezeichnet ein Enhancer (von engl. to enhance= verstärken) eine DNA-Sequenz, die die Transkription eines Gens (Genaktivität) fördert. Im Prinzip ist ein Enhancer ein Genabschnitt, der dafür sorgt, dass ein bestimmtes Gen stärker abgelesen wird. Enhancer können innerhalb von Genen, in intragenen Regionen und sogar auf verschiedenen Chromosomen lokalisiert sein (Lewis MW et Al: 2019) .

Die Einführung von Next-Generation-Sequenzierungstechnologien hat die umfassende Identifizierung von Enhancern im gesamten Genom ermöglicht. Aktuelle Schätzungen gehen von über 400.000 Enhancern aus, die über das gesamte Genom verteilt sind (Lewis MW et Al: 2019). Die Interaktionen zwischen Enhancern und ihren Zielgenen sind nicht exklusiv; häufig interagieren Promotoren mit mehreren Enhancern und umgekehrt. Enhancer sind stark zelltypspezifisch, daher sind nicht alle potenziellen Enhancer gleichzeitig aktiv. Vielmehr gibt es in jedem Zelltyp Zehntausende aktive Enhancer, die die linien-spezifische Genexpression steuern.

Die Transkriptionsleistung einer Zelle wird maßgeblich durch die in ihrem Genom enthaltenen aktiven Enhancer-Elemente bestimmt. Enhancer wurden erstmals in den 1980er Jahren als DNA-Sequenzen beschrieben, die die Expression eines gekoppelten Gens unabhängig von dessen Abstand und Orientierung erhöhen (Moreau P et al. 1981)

Fehlfunktionen von Enhancern erweisen sich zunehmend als wichtiger Faktor für menschliche Erkrankungen, einschließlich Krebs. Immer mehr Belege aus verschiedenen Tumorarten zeigen, dass Enhancer-Netzwerke durch molekulare Aberrationen umstrukturiert werden, was gemeinsam zum Krebsphänotyp führt (Sur I et al. 2016) . Translokationen, Deletionen und Mutationen in regulatorischen Genomregionen werden häufig bei Krebspatienten beobachtet und können zum Verlust der Expression von Tumorsuppressoren oder zur Überexpression von Onkogenen führen (Lewis MW et Al: 2019). Beispielsweise verlagern genomische Translokationen beim Burkitt-Lymphom die hochaktiven Enhancer der Immunglobulin-Schwerkettengene in die Nähe des MYC-Onkogens, was zu einer schädlichen Aktivierung der MYC-Expression führt.

Beim B-Zell-Lymphom treiben Rearrangements und Duplikationen von benignen Enhancern die Expression typischer Krebsgene wie MYC, BCL2 und NOTCH1 an (Ryan RJ et al. 2015). Neben der Translokation oder Duplikation von Enhancern können zelltypspezifische Enhancer auch von Krebszellen aktiviert oder „gekapert“ werden, um Gene zu aktivieren, die zu Tumorentstehung oder Arzneimittelresistenz führen. Die zunehmende Bedeutung von Enhancern in der Krankheitsentstehung hat die Aufklärung ihrer Funktionsmechanismen in den Vordergrund gerückt. Obwohl im Laufe der Jahre viele gemeinsame Merkmale von Enhancern beschrieben wurden, ist die Abfolge der Ereignisse bei ihrer Aktivierung weiterhin unbekannt.

Ein bekanntes Beispiel für ein Enhancer ist der sog. „LCR“ (Locus Control Region), der die Genexpression im Beta-Globulin-Lokus reguliert. Ein weiteres Beispiel ist ein Enhancer für das Insulin-Gen. Es gibt somit in verschiedenen Genen jeweils bestimmte Enhancer, die dafür sorgen, dass sie effizienter angelesen werden.  

Die von Enhancern-abgeleiteten RNAs werden als eRNAs bezeichnet. Sie stellen eine Gruppe von RNAs dar, die von der RNA-Polymerase II aus der Domäne von Transkriptions-Enhancern transkribiert werden. eRNAs stellen eine wichtige Art von cis-regulatorischen Elementen im Genom dar. eRNAs dar. Sie dienen auch als Marker zur globalen Identifizierung von Enhancern.

1. Lewis MW et Al: (2019) Transcriptional control by enhancers and enhancer RNAs. Transcription 10(4-5):171-186.
2. Liu F (2017) Enhancer-derived RNA: A Primer. Genomics Proteomics Bioinformatics 15:196-200.
3. Moreau P et al. (1981) The SV40 72 base repair repeat has a striking effect on gene expression both in SV40 and other chimeric recombinants. Nucleic Acids Res 9:6047-6068.
4. Ryan RJ et al. (2015) Detection of Enhancer-Associated Rearrangements Reveals Mechanisms of Oncogene Dysregulation in B-cell Lymphoma. Cancer Discov 5:1058-1071.
5. Sur I et al. (2016) The role of enhancers in cancer. Nat Rev Cancer 16:483-93