Endotheline

Endothelin-1 wurde 1988 entdeckt, isoliert und sequenziert. Das Endothelin-System umfasst 3 hoch potente vasokonstriktorische Peptide (Endothelin 1, -2, -3 bzw. ET-1, ET-2, ET-3) und 3 Rezeptoren ET_A- Rezeptor, ET_B-Rezeptor und ET_C-Rezeptor. Von klinischer Relevanz ist das ET-1, das mit Abstand am meisten produziert wird. Es bindet mit deutlich höherer Affinität als ET-2 oder ET-3 an ET_A- und ET_B-Rezeptoren.

Endotheline werden in erster Linie von Gefäßendothelien gebildet. Sie sind an komplexen Regulationsmechanismen in verschiedenen Organen beteiligt und üben eine Reihe pharmakologischer Wirkungen aus.

• Je nach dem angesprochenen Rezeptor bewirkt Endothelin-1:
  • Vasokonstriktion (ET_A) oder -dilatation (ET_B)
  • Hypertrophie/Fibrose (ET_A, Herz)
  • Fibrose/Apoptose/Hypertrophie (ET_B, Herz)
  • Aldosteronausschüttung (ET_B).

Hauptbildungsstellen für Endothelin-1 sind die Endothelzellen der Lunge, aber auch Epithelzellen, Makrophagen, Granulozyten, Makrophagen, Fibroblasten und Osteoblasten. Die Freisetzung des ET-1 wird auf Genebene reguliert. Es wird induziert durch Thrombin, Angiotensin II, Adrenalin, Cortisol, Endotoxin, Hypoxie, Wachstumsfaktoren von T-Zellen und Makrophagen.

Eine Beteiligung von Endothelin-1 an der Pathophysiologie gilt als wahrscheinlich bei akutem Nierenversagen, beim Raynaud-Phänomen, beim Asthma bronchiale, der primären pulmonalen Hypertension sowie bei der progressiven systemischen Sklerodermie.

Akuteffekte des Peptides ET-1 sind neben der starken Vasokonstriktion die Thrombozytenaggregation, Fibrose, Gefäßhypertrophie und Entzündungsrekationen. Es kann Fibroblasten und Makrophagen aktivieren und in Fibroblasten neben Chemotaxis auch Proliferation und Prokollagen-Synthese induzieren. Durch die Proliferation von Endothel, Fibroblasten und glatten Gefäßmuskelzellen entstehen Gefäßverschlüsse, Nekrosen und Ulzera. Überexpression von ET-1 spielt eine entscheidende Rolle bei der pulmonalen arteriellen Hypertonie, bei Kollagenosen und der Lungenfibrose. Erhöhte ET-Spiegel korrelieren mit dem Schweregrad und dem Verlauf der Erkrankung. Rezeptoren für ET-1 wurden in Haut- und Lungengefäßen reichlich nachgewiesen.

Endothelin-1 wird durch UV-B-Strahlen stimuliert. Das Peptid wird u.a. auch von Keratinozyten gebildet. Es fördert die Proliferation, Chemotaxis und Melaninproduktion der Melanozyten. Weiterhin spielt es eine entscheidende Rolle bei der Melanozytenhomöostase und -migration (Haass NK et al. 2005).

 

Mit Bosentan steht ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist zur Verfügung.

1. Camsarl A et al. (2002) Endothelin-1 and nitric oxide concentrations and their response to exercise in patients with slow coronary flow. Circ J 67: 1022-1028
2. Haass NK et al. (2005) Normal human melanocyte homeostasis as a paradigm for understanding melanoma.
   J Investig Dermatol Symp Proc 10:153-163.
3. Katz LM et al. (2003) Characterization and comparison of the responses of equine digital arteries and veins to endothelin-1. Am J Vet Res 64: 1438-1443
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