CSF1R-Gen

Das CSF1R-Gen (CSF1R  steht für: Colony Stimulating Factor 1 Receptor) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 5q32lokalisiert ist. Alternatives Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten. Die Expression einer Spleißvariante aus einem LTR-Promotor wurde bei Hodgkin-Lymphomen (HL), HL-Zelllinien und anaplastischen großzelligen Lymphomen gefunden. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist KIT.

Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein transmembraner Tyrosinkinase-Rezeptor und gehört zur Familie der CSF1/PDGF-Rezeptoren der Tyrosin-Proteinkinasen. Deer CSF1- Rezeptor vermittelt die meisten, wenn nicht sogar alle biologischen Wirkungen des Zytokins CSF1. Die Ligandenbindung aktiviert die Rezeptorkinase durch einen Prozess der Oligomerisierung und Transphosphorylierung.

Mutationen in dem CSF1R-Gen wurden mit einer Veranlagung für myeloische Malignome in Verbindung gebracht. Das erste Intron dieses Gens enthält ein transkriptionell inaktives ribosomales Protein L7, das als Pseudogen in entgegengesetzter Ausrichtung vorliegt.

Die von diesem Gen kodierte Tyrosin-Proteinkinase, fungiert als Zelloberflächenrezeptor für CSF1 und IL34 und spielt eine wesentliche Rolle bei der Regulation des Überlebens, der Proliferation und der Differenzierung von hämatopoetischen Vorläuferzellen, insbesondere mononukleären Phagozyten wie Makrophagen und Monozyten. Fördert die Freisetzung von proinflammatorischen Chemokinen als Reaktion auf IL34 und CSF1 und spielt dadurch eine wichtige Rolle bei der angeborenen Immunität und bei Entzündungsprozessen. Das Rezeptorprotein spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Osteoklastenproliferation und -differenzierung, der Regulation der Knochenresorption und ist für die normale Knochen- und Zahnentwicklung erforderlich. Es ist erforderlich für die normale männliche und weibliche Fruchtbarkeit sowie für die normale Entwicklung der Milchgänge und Azinusstrukturen in der Brustdrüse während der Schwangerschaft. Aktiviert mehrere Signalwege als Reaktion auf die Bindung von Liganden, darunter den ERK1/2- und den JNK-Signalweg (Wei S et al. 2010). Phosphoryliert PIK3R1, PLCG2, GRB2, SLA2 und CBL. Die Aktivierung von PLCG2 führt zur Produktion der zellulären Signalmoleküle Diacylglycerol und Inositol-1,4,5-trisphosphat, die dann zur Aktivierung von Mitgliedern der Proteinkinase-C-Familie, insbesondere PRKCD, führen. Die Phosphorylierung von PIK3R1, der regulatorischen Untereinheit der Phosphatidylinositol-3-Kinase, führt zur Aktivierung des AKT1-Signalwegs. Aktiviertes CSF1R vermittelt auch die Aktivierung der MAP-Kinasen MAPK1/ERK2 und/oder MAPK3/ERK1 sowie der Kinasen der SRC-Familie SRC, FYN und YES1. Aktiviertes CSF1R überträgt Signale sowohl über Proteine, die direkt mit phosphorylierten Tyrosinresten in seiner intrazellulären Domäne interagieren, als auch über Adapterproteine wie GRB2. Fördert die Aktivierung der Mitglieder der STAT-Familie STAT3, STAT5A und/oder STAT5B. Fördert die Tyrosinphosphorylierung von SHC1 und INPP5D/SHIP-1. Im Zentralnervensystem spielt möglicherweise eine Rolle bei der Entwicklung von Mikroglia-Makrophagen (Oosterhof N et al. 2019).

Axatilimab ist ein CSF1R-Antikörper der zur Behandlung der refraktären chronischen Graft- versus-host-Erkrankung (GvHD) eingesetzt wird (Wolf et al. 2024).

Zu den mit CSF1R assoziierten Krankheiten gehören Leukoenzephalopathie, hereditäre diffuse, mit Sphäroiden 1 und Hirnanomalien, Neurodegeneration und Dysosteosklerose (Leukoencephalopathy, Hereditary Diffuse, with Spheroids 1 - OMIM^®: 221820).

1. Oosterhof N et al. (2019) Homozygous Mutations in CSF1R Cause a Pediatric-Onset Leukoencephalopathy and Can Result in Congenital Absence of Microglia. Am J Hum Genet 104:936-947.
2. Sarantopoulos S (2024) Targeting CSF1R in Chronic GVHD - Lessons in Translation. N Engl J Med 391:1053-1055.
3. Wei S et al. (2010) Functional overlap but differential expression of CSF-1 and IL-34 in their CSF-1 receptor-mediated regulation of myeloid cells. J Leukoc Biol 88:495-505.
4. Wolff D et al. (2024) AGAVE-201 Investigators. Axatilimab in Recurrent or Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med 391:1002-1014