CLDN2-Gen

Tight-Junction-Proteine; Claudine; leaky proteins; 

Das CLDN2-Gen (CLDN2 steht für Claudin 2) ist ein proteinkodierendes Gen, das auf Chromosom Xq22.3 lokalisiert ist. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist CLDN14. Für dieses Gen wurden alternativ gespleißte Transkriptvarianten mit unterschiedlichen 5'-untranslatierten Regionen gefunden.

Das von dem CLDN2-Gen kodierten Produkt Claudin-2 gehört zur Claudin-Proteinfamilie, deren Mitglieder wichtige integrale Membranproteine sind, die ausschließlich an Tight Junctions lokalisiert sind. Gewisse Claudine werden zudem noch organspezifisch exprimiert und regulieren in diversen Organen gewebespezifische physiologische Eigenschaften von Tight Junctions.

Claudin-2 bildet in Tight-Junctions parazelluläre Kanäle die einen Kationen- und Wasser-selektiven Flux vermitteln. Diese biologischen Vorgänge sind für die Epithelpermeabilität von allergrößter Bedeutung. Sie sind als parazelluläre Tight-Junction-Permeabilität bekannt (Rosenthal R et al.2010; Gonschior H et al. 2022.

So stellt sich Claudin-2 als ein typisches Protein-Beispiel  für „leaky“, wassertransportierende Epithelien dar, wie beispielsweise den proximalen Nierentubulus. Claudin-10b kommt in zahlreichen Epithelien vor, einschließlich der Epithelien in den wasserundurchlässiger Segmente der Henle-Schleife. Es ist anzunehmen, dass Claudin-2, nicht jedoch Claudin-10b, einen parazellulären Wasserkanal bildet und somit den parazellulären Wassertransport in leaky Epithelien vermittelt (Rosenthal R et al.2010).

„In den proximalen Nierentubuli macht der auf Claudin-2 basierende Wassertransport 23–30 % des gesamten Wassertransports aus. Andere parazelluläre Ionenkanäle (Claudin-10a, -10b und -17) erweisen sich als wasserundurchlässig. Untersuchungen zu barrierebildenden Claudinen wie Claudin-1 und Claudin-3, die den parazellulären Weg für Ionen und größere gelöste Stoffe abdichten, deuten darauf hin, dass Veränderungen in der Expression dieser abdichtenden Claudine keinen Einfluss auf die transepitheliale Wasserdurchlässigkeit haben (Rosenthal R et al. 2017).

Im Darmepithel ermöglicht Claudin-2 Natrium- und Wasserflüsse von der Peritonealseite zum Darmlumen, um die Nährstoffaufnahme zu regulieren und enterische Pathogene als Teil der mukosalen Immunantwort zu beseitigen.
Die Expression von Claudin-2 im Darmepithel wird bei Erkrankungen präzise reguliert. So wird  CLDN2 bei Patienten mit Sepsis selektiv hochreguliert. Dieser Vorgang lässt sich auch tiermexperimentell darstellen. Wird bei Claudin-2-Knockout- (KO) Mäusen eine Sepsis induziert so kann der induzierte Anstieg der Permeabilität des Porenwegs verhindert werden. Darüber hinaus reduziert die Claudin-2-Deletion die Interleukin-17-Produktion und die T-Zell-Aktivierung. Die Claudin-2-Deletion führt bei den KO-Mäusen zu einer dramatischen Verbesserung der Überlebensrate. Die Hochregulation von Claudin-2 und die erhöhte Permeabilität der Porenwege sind daher entscheidende Zwischenstufen, die zur Entstehung von Dysbiose, Darmschäden, Entzündungen, einer ineffektiven Pathogenkontrolle und einer erhöhten Mortalität bei Sepsis beitragen (Oami T et al. 2024).

In der Niere vermittelt Claudin-2 die passive Rückresorption von Natrium und Kalzium über die proximalen Tubuli vom Lumen zurück in den Blutkreislauf. Im hepatobiliären Trakt ermöglicht es parazelluläre Wasser- und Kationenflüsse in den perivenösen Bereichen der Leber und im Gallengangsepithel, um den Gallenfluss zu erzeugen und osmotische Gradienten aufrechtzuerhalten.

In der Haut:

• Die membrangebundenen Claudine 3 und 4 wurde in allen Fällen der Paget-Krankheit festgestellt, während Claudin 5 in 50 % der Fälle und Claudin 2 in 32 % der Fälle nachgewiesen wurde. Die Claudin-Expression bei Brustkarzinomen beträgt etwa 5 % für Claudin 2, 93 % für Claudin 3, 92 % für Claudin 4 und 47 % für Claudin 5. Claudine 2 und 5 wurden häufiger bei duktalen Karzinomen als bei lobulären Karzinomen gefunden.
• SOX9 reguliert in Keratinozyten die Transkription von Claudin-2. Das Gen wird hauptsächlich in Keratinozyten exprimiert. Seine Expression steigt vom Neugeborenenalter bis zum Alter zunächst an und nimmt dann ab. Die Silenzierung von Claudin 2 führt zum Verlust der SOX9-Funktion. SOX9 kann tierexperimentell die Transkription von Claudin-2 beeinflussen. Diese nimmt im Verlauf der Entwicklung der Mäuse vom Neugeborenen bis zum Alter zunächst zu um dann abzunehmen (Wang J et al. 2022).
• Offenbar wird Claudin 1 bei solaren Keratosen und Plattenepithelkarzinomen der Haut geringer exprimiert. Hingegen ist die Expression von Claudin 2 erhöht. Die Claudine 4 und 7 werden bei Hautneoplasien im Vergleich zur normalen Haut unterschiedlich stark exprimiert (Hintsala HR et al. 2013).

Zu den mit dem CLDN2-Gen assoziierten Erkrankungen gehören:

• obstruktive Azoospermie mit Nephrolithiasis und
• männliche Infertilität.

Zu den assoziierten Signalwegen gehören Blut-Hirn-Schranke und Transmigration von Immunzellen: VCAM-1/CD106-Signalweg sowie Organisation von Zell-Zell-Verbindungen.