Calcitonin-Gene-Related-Peptide-Rezeptor

Der Calcitonin-Gene-Related-Peptide-Rezeptor ist ein membranständiges, bei Wirbeltieren vorkommendes Rezeptorprotein, das durch seinen Liganden, das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) aktiviert wird. Der Rezeptor vermittelt seine Effekte über eine Aktivierung von Gs-Proteinen und über eine nachfolgende Aktivierung von Adenylylcyclasen. Das kodierende Gen (CALCRL) für den Calcitonin-Rezeptor-ähnlichen Rezeptor liegt auf Chromosom 2 im Genlocus q31-q32. 

Alle Peptide der Calcitonin-Peptid-Gruppe wirken über einen von 2 G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR), den Calcitonin-Rezeptor (CTR) oder den Calcitonin-Gene-Related-Peptide-Rezeptor.

Die Heterodimerisierung dieser GPCRs mit einem von drei die Rezeptoraktivität modifizierenden Proteinen (RAMP) ist erhöht. Die Komplexbildung aus mehreren Proteinen ist für die Ligandenspezifität und Funktion des Rezeptors entscheidend. Die Mitglieder der Calcitonin-Peptidfamilie binden in unterschiedlicher Aktivität an die verschiedenen Rezeptoren  (s.a. unter IAPP-Gen).

Der CGRP-Rezeptor besteht aus einem Heterodimer mit CLR und dem die Rezeptoraktivität-modifiziierenden Protein 1 (RAMP1) (McLatchie et al ). Bei diesem heterodimeren Proteinkomplex befindet sich die Ligandenbindungsdomäne zwischen RAMP und CLR (Hay et al 2016). Der durch den Rezeptor-vermittelte Anstieg von intrazellulärem cAMP führt zu einer Aktivierung der Proteinkinase A, woraufhin verschiedene Faktoren wie ATP-abhängige Kaliumkanäle, ERKs (extracellulär-signal regulated kinases) sowie Transkriptionsfaktoren wie CREB (cAMP response element-bindung protein) phosphoriliert werden. Dadurch wird u.a. die Transkription von Zielgenen ermöglicht. Der CGRP-Rezeptor wird v.a. in der glatten Gefäßmuskulatur exprimiert, aber auch von Neuronen des Trigeminusganglions und bestimmten Gliazellen (Eftekharis et al 2010).

Erste Erfolge konnten bei der Rosazea durch einen  Anti-CGRP-Rezeptor-Antikörper (Erenumab) erzielt werden (Wienholtz NKF et al.2024), ein Präparat was primär als Migränemittel Anwendung findet (Reuter U et al. 2022).

Migräne: Es wird angenommen, dass CGPR eine kausale Rolle bei der Migräneentstehung spielt (Guo et al. 2017). Dies unterstreichen experimentelle Daten und klinische Studienergebnisse die mit monoklonalen Antikörpern erzielt werden, die hochselektiv CGRP oder den CGRP-Rezeptor blockieren.

1. Eftekharis S et al. (2013) Differentiation of nerve fibers storing CGRP and CGRP receptors in the peripheral trigeminovascular system. J Pain 14: 1289-1303
2. Guo S et al. (2017) Calcitonin gene-related peptide induced migraine attacks in patients with and without familial aggregation of migraine. Cephalagia 37: 114-124
3. Hay DL et al. (2016) Receptor activity-modifying proteins (RAMPs): New insight and roles. Annu Rev Pharmacol Toxicol 56: 469-487
4. Kukowski B (2018) CGRP-Signaltransduktion. Aspekte zur Entstehung der Migräne und aktuelle medikamentöse Therapieansätze. https://www.cme point.de/Fortbildungen/2370_CGRP_CME_FINAL.pdf (entnommen am 1.9.2020)
5. McLatchie LM et al. (1989) RAMPs regulate the transport and ligand specifity of the Calcitonin-receptor-like receptor. Nature 393: 333-339
6. Reuter U et al.(2022) Erenumab versus topiramate for the prevention of migraine - a randomised, double-blind, active-controlled phase 4 trial. Cephalalgia 42:108-118. 
7. Russel FA et al. (2014) Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev 94: 1099-1142
8. Wienholtz NKF et al.(2024)  Erenumab for Treatment of Persistent Erythema and Flushing in Rosacea: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Dermatol 160: 612-619.