BCL10-Protein

BCL10 wurde ursprünglich anhand eines wiederkehrenden Bruchpunkts (1p22) in B-Zell-Lymphomen des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT) identifiziert, die die Translokation t(1;14)(p22;q32) aufweisen, wodurch BCL10 überexprimiert wurde (Willis TG et al. 1999). Diese Beobachtung in Verbindung mit der Erkenntnis, dass BCL10 die NF-κB-Aktivierung stark induzieren kann, unterstreicht seine Beteiligung an der NF-κB-Signalübertragung. BCL10 ist ein ~27 kDa großes Protein, das eine N-terminale CARD-Domäne und eine C-terminale serin-/threoninreiche Region enthält. Das Protein wird von dem gleichnamigen Gen kodiert das auf Chromosom 1p22.3 lokalisiert ist.

BCL10 ist ein ~27 kDa großes Protein, das eine N-terminale CARD-Domäne und eine C-terminale serin-/threoninreiche Region enthält. Durch CARD-CARD-Wechselwirkungen kann BCL10 mit anderen CARD-haltigen Proteinen, darunter CARD9, CARD10, CARD11 und CARD14 ( Bertin J et al. 2000; Wang L et al. 2001). sowie MALT1 oligomerisieren und verschiedene CBM-Komplexe bilden. Diese Komplexe regulieren gemeinsam sowohl angeborene als auch adaptive Immunprozesse in verschiedenen Zelltypen, wobei hier jedoch die lymphoide Rolle im Vordergrund steht. Wie CARD11 unterliegt auch BCL10 verschiedenen posttranslationalen Modifikationen, die den CBM-Aufbau und die Signalübertragung regulieren und hochgeordnete filamentöse Strukturen bilden können [zusammengefasst in (Gehring T et al. 2018).

Die Deletion von Bcl10 in Mäusen führt zu einer teilweisen Embryonalletalität (1/3 sterben) aufgrund von Problemen beim Verschluss des Neuralrohrs während der Entwicklung. Abgesehen von diesem besonderen Phänotyp waren Bcl10−/−-Mäuse immundefizient und ähnelten im Allgemeinen Card11−/−-Mäusen. Ähnlich wie CARD11-defiziente Mäuse wiesen auch Bcl10−/−-Mäuse eine Panhypogammaglobulinämie und beeinträchtigte T-abhängige humorale Reaktionen auf. Funktionsverlustmutationen von BCL10 verursachen eine kombinierte Immundefizienz. Die Lymphozytenzahlen sind im Allgemeinen normal, aber B- und T-Zellen zeigten meist einen naiven Phänotyp mit einer damit verbundenen Verringerung der Gedächtnis-B- und -T-Zellen und einem ausgeprägten Fehlen von Tregs.

Ein BCL10-Mangel sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei einem Patienten umfassende Immundefekte/CID festgestellt werden, die sowohl die angeborene (Fibroblasten) als auch die adaptive Immunität (B- und T-Zellen) betreffen, insbesondere wenn ein Patient an schweren entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts (GI) und der Atemwege leidet. Diagnostische Hinweise sind Hypogammaglobulinämie, fehlende Tregs und das Vorhandensein von überwiegend naiven B- und T-Zellen mit reduzierten Gedächtniskompartimenten. Die Sequenzierung von BCL10 dürfte die Diagnose bestätigen, allerdings könnte eine funktionelle Bewertung neuer BCL10-Varianten erforderlich sein, um die Variante eindeutig mit dem klinischen Phänotyp in Verbindung zu bringen. Bislang wurde nur ein einziger Patient beschrieben, der im Alter von drei Jahren an Atemversagen verstarb.

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3. Ruland J et al. (2001) Bcl10 is a positive regulator of antigen receptor-induced activation of NF-kappa-B and neural tube closure. Cell 104: 33-42.
4. Xue L et al. (2003) Defective development and function of Bcl10-deficient follicular, marginal zone and B1 B cells. Nature Immun 4: 857-865.