ATP2C1-Gen

ATP2C1 (ATP2C1 ist das Akronym für „ATPase Secretory Pathway Ca2+ Transporting 1“) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 3q22.1 lokalisiert ist. Das von diesem Gen kodierte Enzym gehört zur Familie der P-Typ-Kationentransport-ATPasen. Diese magnesiumabhängige ATPase katalysiert die Hydrolyse von ATP in Verbindung mit dem Transport von Kalziumionen. Mutationen in diesem Gen verursachen den Pemphigus chronicus benignus familiaris (Morbus Hailey-Hailey) (Deng H et al. 2017), eine lokalisierte, autosomal dominante akantholytische Störung der Haut sowie Formen der Epidermolysis bullosa hereditaria. Es wurden alternativ gespleißte Transkriptvarianten identifiziert, die für verschiedene Isoformen kodieren. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist ATP2C2. 

In einem katalytischen Zyklus nimmt Ca(2+)- oder Mn(2+)-Ionen auf der zytoplasmatischen Seite der Membran auf und transportiert sie zur luminalen Seite. Der Ionentransfer über die Membran ist an die ATP-Hydrolyse gekoppelt und mit einer vorübergehenden Phosphorylierung verbunden, die die Pumpkonformation von einem nach innen gerichteten in einen nach außen gerichteten Zustand versetzt (Dode L et al. 2005).

Die ATPase Spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Ca(2+)-Homöostase im trans-Golgi-Kompartiment mit funktionellen Auswirkungen auf die Golgi- und Post-Golgi-Proteinsortierung sowie strukturellen Auswirkungen auf die Morphologie der Zisternen (Behne MJ et al. 2003).

Verantwortlich für die Beladung der Golgi-Speicher mit Ca(2+)-Ionen in Keratinozyten, was zur Keratinozyten-Differenzierung und zur Integrität der Epidermis beiträgt (Behne MJ et al. 2003).

Spielt möglicherweise auch eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Ca(2+)- und Mn(2+)-Homöostase und -Signalübertragung im Zytosol und verhindert gleichzeitig Zytotoxizität (Mukhopadhyay S et al. 2011)

Weiterhin ist das Enzym an der Aufnahme von Ca(2+)- und Mn(2+)-Ionen in den Golgi-Speicher von Hippocampus-Neuronen beteiligt und reguliert den für die neuronale Polarität erforderlichen Proteinverkehr. Möglicherweise spielt es auch eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Ca(2+)- und Mn(2+)-Homöostase und der Signalübertragung im Zytosol und verhindert gleichzeitig Zytotoxizität.

1. Behne MJ et alk. (2003) Human keratinocyte ATP2C1 localizes to the Golgi and controls Golgi Ca2+ stores. J Invest Dermatol121:688-694.
   
2. Chen J et al. (2019) An N-terminal Ca2+-binding motif regulates the secretory pathway Ca2+/Mn2+-transport ATPase SPCA1. J Biol Chem 294:7878-7891
3. Deng H et al. (2017) The role of the ATP2C1 gene in Hailey-Hailey disease. Cell Mol Life Sci 74: 3687-3696. 
4. Dode L et al. (2005) Functional comparison between secretory pathway Ca2+/Mn2+-ATPase (SPCA) 1 and sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA) 1 isoforms by steady-state and transient kinetic analyses. J Biol Chem 280:39124-39134
5. Fairclough RJ et al. (2003) Effect of Hailey-Hailey Disease mutations on the function of a new variant of human secretory pathway Ca2+/Mn2+-ATPase (hSPCA1). J Biol Chem 278:24721-24730.
6. Mukhopadhyay S et al. (2011) Identification of a gain-of-function mutation in a Golgi P-type ATPase that enhances Mn2+ efflux and protects against toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 108:858-863.
7. Yang L et al. (2021) Generalized Hailey-Hailey disease: Novel splice-site mutations of ATP2C1 gene in Chinese population and a literature review. Mol Genet Genomic Med 9: e1580.