ABCG2-Transporter-Protein

Das membranassoziierte ABCG2-Transporter-Protein gehört zur Superfamilie der ATP-bindenden Kassettentransporter (ABC-Transporter). Dieser ABC-Transporter wird vom ABCG2-Gen kodiert (ABCG2 steht für: ATP-Binding-Cassette-Unterfamilie G, Mitglied 2) ein proteinkodierendes Gen, das auf dem 4. Chromosom am Genlokus 4q22.1 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden mehrere Transkriptvarianten gefunden, die für verschiedene Isoformen kodieren.

Das membranassoziierte ABCG2-Transporter-Protein gehört zur Superfamilie der ATP-bindenden Kassettentransporter (ABC-Transporter). Das ABCG2-Transporter-Protein ist ein Mitglied der sog. White-Unterfamilie. Es wird alternativ auch als Brustkrebs-Resistenzprotein bezeichnet und fungiert als Xenobiotika-Transporter, der möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Multiresistenz spielt. Das Transporter-Protein dient wahrscheinlich als zellulärer Abwehrmechanismus als Reaktion auf die Exposition gegenüber Mitoxantron und Anthrazyklinen. Eine signifikante Expression dieses Proteins wurde in der Plazenta beobachtet, was auf eine potenzielle Rolle dieses Moleküls im Plazentagewebe hindeuten könnte.

Das membranassoziierte ABCG2-Transporter-Proteinist ein breitbandig aufgestellter, ATP-abhängiger Transporter der ATP-Binding-Cassette (ABC)-Familie, der eine Vielzahl physiologischer Verbindungen, Nahrungsgifte und Xenobiotika aktiv aus den Zellen ausscheidet (Komatani H et al.2001; Zhang W et al. 2003; Manolaridis I et al. 2018). Das ABCG2-Transporter-Protein wirkt als Urat-Exporter, der sowohl bei der renalen als auch bei der extrarenalen Uratausscheidung eine Rolle spielt (Woodward OM et al. 2009)

Natives ABCG2 ist in der Bürstensaummembran der Zellen des proximalen Nierentubulus lokalisiert ist, wo es die renale Uratsekretion vermittelt. Die häufige Mutation Q141K führt im Vergleich zum Wildtyp-ABCG2 zu einer um 53 % reduzierten Urattransportrate. Dementsprechend zeigt diese Variante hochsignifikante Assoziationen mit den Harnsäurespiegeln. Es wird angenommen, dass mindestens 10 % aller Gichtfälle bei Weißen auf diese kausale Variante zurückzuführen ist. Das ABCG2-Protein könnte ein attraktives Zielmolekül für Medikamente dar (Toyoda Y et al. 2023);

Mutationen im ABCG2-Gen führen zu Hyperurikämie

Das ATP-bindende Kassetten-Unterfamilie-G-Mitglied 2 (ABCG2) ist ein physiologisch wichtiger Harnsäuretransporter.  Natives ABCG2 ist in der Bürstensaummembran der Zellen des proximalen Nierentubulus lokalisiert ist, wo es die renale Uratsekretion vermittelt. Eine Die häufige Mutation Q141K führt im Vergleich zum Wildtyp-ABCG2 zu einer um 53 % reduzierten Urattransportrate. Dementsprechend zeigt diese Variante hochsignifikante Assoziationen mit den Harnsäurespiegeln. Es wird angenommen, dass mindestens 10 % aller Gichtfälle bei Weißen auf diese kausale Variante zurückzuführen ist. Das ABCG2-Protein könnte ein attraktives Zielmolekül für Medikamente dar (Toyoda Y et al. 2023);

Weitere Studien weisen auf die klinische Bedeutung sowohl häufiger als auch seltener Varianten von ABCG2 hin. Bei einer größeren Kohorte von Personen europäischer Abstammung (68 Patienten mit primärer Hyperurikämie und 182 Patienten mit primärer Gicht) wurden seltene Varianten des ABCG2-Gens charakterisiert: R147W (rs372192400), T153M (rs753759474), F373C (rs752626614), T421A (rs199854112), T434M (rs769734146), S476P, S572R (rs200894058), D620N (rs34783571) sowie eine Drei-Basen-Deletion K360del (rs750972998). Funktionsanalysen dieser seltenen Varianten ergaben einen Mangel an der Plasmamembranlokalisierung von R147W und S572R, niedrigere Konzentrationen der zellulären Proteine von T153M und F373C sowie eine auf Null reduzierte Urataufnahmefunktion von T434M und S476P. Es wurden sechs neue Varianten von ABCG2 nachgewiesen, die eine verminderte oder auf Null reduzierte Funktion aufwiesen (Toyoda Y et al. 2019).

Zusammenfassend deuten zahklreiche mmer mehr Belege deuten darauf hin, dass eine angeborene Funktionsstörung von ABCG2 ein wichtiger genetischer Risikofaktor für Gicht und Hyperurikämie ist.

Das ABCG2-Transporter-Protein ist an der Porphyrin-Homöostase beteiligt, indem es den Export von Protoporphyrin IX (PPIX) sowohl aus den Mitochondrien ins Zytosol als auch aus dem Zytosol in den extrazellulären Raum vermittelt, und es spielt zudem eine Rolle beim zellulären Export von Häm (Kobuchi H et al. 2012). Weiterhin vermittelt es den Efflux von Sphingosin-1-P aus den Zellen.

In der Niere fungiert es zudem als physiologischer Exporteur des urämischen Toxins Indoxylsulfat. Es ist zudem an der Ausscheidung von Steroiden wie Estron-3-sulfat/E1S, 3beta-Sulfooxy-androst-5-en-17-on/DHEAS und anderen Sulfatkonjugaten beteiligt.

Das ABCG2-Transporter-Protein vermittelt die Sekretion der Vitamine Riboflavin und Biotin in die Milch . Es scheidet Pheophorbid A aus, einen phototoxischen Porphyrin-Abbauprodukt von Chlorophyll, wodurch dessen Bioverfügbarkeit verringert wird. Spielt eine wichtige Rolle beim Ausschluss von Xenobiotika aus dem Gehirn.

Das ABCG2-Transporter-Protein verleiht Zellen eine Resistenz gegen verschiedene Medikamente und andere Xenobiotika, darunter Mitoxantron, Pheophorbid, Camptothecin, Methotrexat, Azidothymidin sowie die Anthrazykline Daunorubicin und Doxorubicin, indem es deren Ausscheidung reguliert (Zámbó B et al. 2020).

In der Plazenta begrenzt es das Eindringen von Medikamenten aus dem mütterlichen Plasma in den Fötus. In entzündlichen Makrophagen transportiert es Itaconat aus dem Zytosol in den extrazellulären Raum und begrenzt die Aktivierung der TFEB-abhängigen Lysosomenbiogenese, die an der antibakteriellen angeborenen Immunantwort beteiligt ist.

1. Kobuchi H et al. (2012) Mitochondrial localization of ABC transporter ABCG2 and its function in 5-aminolevulinic acid-mediated protoporphyrin IX accumulation. PLoS One 7:e50082.
2. Komatani H et al.(2001) Identification of breast cancer resistant protein/mitoxantrone resistance/placenta-specific, ATP-binding cassette transporter as a transporter of NB-506 and J-107088, topoisomerase I inhibitors with an indolocarbazole structure. Cancer Res 61:2827-2832.
3. Manolaridis I et al. (2018) Cryo-EM structures of a human ABCG2 mutant trapped in ATP-bound and substrate-bound states. Nature 563:426-430.
4. Toyoda Y et al. (2023) Vitamin C transporter SVCT1 serves a physiological role as a urate importer: functional analyses and in vivo investigations. Pflugers Arch 475:489-504.
5. Toyoda Y et al. (2019) Functional Characterization of Clinically-Relevant Rare Variants in ABCG2 Identified in a Gout and Hyperuricemia Cohort. Cells 8:363.
6. Woodward OM et al. (2009) Identification of a urate transporter, ABCG2, with a common functional polymorphism causing gout. Proc Natl Acad Sci U S A 106:10338-10342.
7. Zámbó B et al. (2020) Cellular expression and function of naturally occurring variants of the human ABCG2 multidrug transporter. Cell Mol Life Sci 77:365-378.
8. Zhang W et al. (2003) The expression and functional characterization of ABCG2 in brain endothelial cells and vessels. FASEB J 17:2085-2087.