Histon-Deacetylasen
Synonym(e)
HDAC
Definition
Klasse von Enzymen, die Veränderungen an Histon-Proteinen herbeiführen.
Allgemeine Information
- Den Histonen kommt eine wichtige Rolle bei der Ausbildung der Chromatinstrukturen sowie bei der Regulation der Transkription zu. Histone stellen den Proteinanteil des Chromatins dar. Durch Acetylierung und Deacetylierung wird das Ablesen der Gene an der DNA, die mit ihren Windungen den Histonen aufliegt, reguliert. Diese Vorgänge werden von den Enzymen Histon-Acetyltransferase und Histon-Deacetylase (HDAC) gesteuert.
- HDAC entfernen Acetylgruppen von acetyliertem Lysin auf das N-terminale Histonende. Durch die Deacetylierung bekommt die Aminosäure Lysin wieder eine positive elektrische Ladung. Dies erhöht die Affinität des Histonendes für das negativ geladene Phosphat-Gerüst der DNA. Durch die folgende Blockierung der DNA für Transkriptionsfaktoren wird die DNA-Transkription herunterreguliert. Dies geht meist mit der Bildung von inaktivem Heterochromatin einher. Eine Hemmung der Histon-Deacetylase hat zur Folge, dass eine Hyperacetylierung der Histone auftritt. Dies kann u.a. einen kontrollierten Zelltod (Apoptose) der Krebszellen bewirken. Normale Zellen sind von Histon-Deacetylase-Hemmern nicht in diesem Ausmaß betroffen, so dass auf diesem Wege eine therapeutische Anwendung möglich erscheint.
- Vorinostat ist ein solcher Histon-Deacetylase-Inhibitor und ist in Amerika zur Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms durch die FDA seit Oktober 2006 zugelassen. Erste Studien belegten, dass Vorinostat gut vertragen wird. In einer Phase II Studie mit Patienten mit CTCL im fortgeschrittenen Stadium und vorbeschriebener Therapieresistenz konnte gezeigt werden, dass 30 Prozent der Patienten auf Vorinostat ansprachen.
Literatur
- Grant S et al. (2007) Vorinostat. Nat Rev Drug Discov 6: 21-22
- Jenuwein T et al. (2001) Translating the histone code. Science 293: 1074-1080