Hautassoziierte B-Zellen

Als hautassoziierte B‑Zellen bezeichnet man B‑Lymphozyten, die sich vorübergehend oder längerfristig in der Haut aufhalten und dort an der Immunüberwachung, der Antigenpräsentation, der Antikörperproduktion und an der Immunregulation beteiligt sind. Unter hautassoziierten B‑Zellen wird– anders als etwa bei der „Langerhans-Zelle“ – kein einheitlich definierten Zelltyp defikniert. Er umfasst vielmehr verschiedene funktionelle Zustände und Entwicklungsstadien von B‑Zellen:

• naive und rezirkulierende B‑Zellen
• aktivierte B‑Zellen
• Gedächtnis-B‑Zellen
• antikörpersezernierende Plasmablasten und Plasmazellen
• regulatorische B‑Zellen

B‑Zellen organisieren sich in der Haut innerhalb von lymphozytären Aggregaten oder in  tertiären lymphatischen Strukturen.

Die gesunde menschliche Haut enthält im Vergleich zu T‑Zellen nur wenige B‑Zellen. Sie finden sich überwiegend perivaskulär und perifollikulär in Dermis und Subkutis. Bei chronischer Entzündung, Infektion, Autoimmunität und Neoplasien kann ihre Zahl stark zunehmen. Ob alle in der Haut nachweisbaren B‑Zellen echte langlebige „skin-resident B cells“ sind, ist bislang nicht abschließend geklärt. Viele dürften aus dem Blut rekrutiert werden (Egbuniwe IU et al. 2015).

B-Zellen können sich unter bestimmten Voraussetzungen in der gesunden Haut von Menschen und anderen Säugetierarten ansiedeln und dort vermutlich homöostatische Funktionen bei der Abwehr von Krankheitserregern, der Regulierung mikrobieller Gemeinschaften und der Wundheilung erfüllen.

Somit ist das Konzept hautassoziierter B-Zellen (skin-associated B cells) die sich dort ansiedeln und lokal zu chronischen Entzündungen beitragen können naheliegend. Es wird angenommen, dass sich diese „hautassoziierten“ B-Zellen von den B-Zellen der primären und sekundären lymphatischen Organe unterscheiden und neben der Produktion von Autoantikörpern möglicherweise weitere Funktionen erfüllen, darunter die Expression von Zytokinen und die Wechselwirkung mit autoreaktiven T-Zellen in Form der Antigenpräsentation.

Induzierbares hautassoziiertes lymphatisches Gewebe und TLS (iSALT): Das Konzept des inducible skin-associated lymphoid tissue – iSALT beschreibt vorübergehende, durch Entzündung induzierte Zellverbände in der Haut. Typischerweise bestehen sie aus:

dermalen dendritischen Zellen oder Makrophagen

• T‑Zellen
• B‑Zellen in variabler Zahl
• stromalen Fibroblasten
• Endothel- und Lymphendothelzellen

iSALT ist zunächst eine funktionelle Mikroumgebung für lokale Antigenpräsentation und Lymphozytenaktivierung. Es muss noch keine vollständig organisierte tertiäre lymphatische Struktur darstellen.

Tertiäre lymphatische Strukturen (TLS): Tertiäre lymphatische Strukturen – TLS sind organisierte, nicht angeborene lymphatische Aggregate, die sich bei chronischer Antigenstimulation in nichtlymphatischen Organen bilden. Im Gegensatz zu Lymphknoten besitzen sie keine Kapsel und entstehen erst im Rahmen einer Erkrankung, so in chronisch entzündeter Haut. Diese abnormen, lymphoiden Knoten ähnlichen Strukturen bestehen aus einem Netzwerk aus Immun- und Stromazellen, das möglicherweise durch Gefäßstrukturen angereichert ist, und bilden somit eine ideale Nische für lokale Autoimmunreaktionen (Debes GF et al. 2019).

Folgende Organisationsstufen können beobachtete werden:

• Lymphozytäres Aggregat:ungeordnete Ansammlung von T‑ und B‑Zellen
• Frühe TLS: beginnende Trennung von T‑ und B‑Zell-Arealen
• Follikelähnliche TLS:CD20-positive B‑Zell-Zone, CD3-positive T‑Zell-Zone, follikuläre dendritische Zellen
• Reife TLS: Keimzentrum mit BCL6, AID und Ki‑67; Plasmablasten/Plasmazellen; hochendotheliale Venolen

Zu den lokalisierten Funktionen hautassoziierter B-Zell-Subpopulationen während einer Entzündung gehören die Antikörperproduktion, Wechselwirkungen mit Haut-T-Zellen, die Bildung tertiären lymphatischen Gewebes sowie die Produktion proinflammatorischer Zytokine, aber auch die Immunsuppression durch die Freisetzung von IL-10

Allg: B-Lymphozyten sind entscheidende Vermittler systemischer Immunreaktionen und spielen eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen mit kutanen Manifestationen. Gut dokumentierte oder wahrscheinliche kutane TLS finden sich bei:

• kutanem Lupus erythematodes
• systemischer Sklerose mit Hautbeteiligung
• kutanen B‑Zell-Lymphomen
• Pemphigus und Bullöses Pemphigoid (Fetter T et al. 2020)
• kutanen Infektionen, insbesondere sekundärer Syphilis und Borreliose
• Hidradenitis suppurativa
• chronischen Wunden

Für den kutanen Lupus wurden B‑Zell-Follikel, CXCL13-exprimierende Zellen, getrennte T‑Zell-Areale und Gefäßstrukturen beschrieben (Kogame T et al. 2018). Bei der Hidradenitis suppurativa wurde eine ausgeprägte Interaktion zwischen Stromazellen, B‑Zellen und kutanem lymphatischem Gewebe als pathogenetisches Netzwerk nachgewiesen (Yu et al. 2024)

Beziehung zur atopischen Dermatitis: Die atopische Dermatitis ist primär durch Barriereinsuffizienz und eine dominante, aber phasenabhängig komplexe Typ‑2-Immunantwort geprägt. B‑Zellen sind daran beteiligt, stehen jedoch im Hautinfiltrat quantitativ meist hinter T‑Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen und ILC2 zurück. Bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurden beschrieben:

• vermehrte aktivierte und differenzierte B‑Zell-Populationen
• erhöhte Plasmablastenanteile
• Veränderungen klassengewechselter Gedächtnis-B‑Zellen
• Expression von IL‑4Rα und CD23/FCER2

Zusammenhang einzelner Populationen mit Krankheitsaktivität und Serum-IgE

Diese Aktivierung ist bei atopischer Dermatitis ausgeprägter als bei Psoriasis (Czarnowicki et al. 2016). Typ‑2-gesteuerter Klassenwechsel

• IL‑4 und IL‑13 fördern über IL‑4Rα, JAK1/JAK3 und STAT6:
• Keimbahntranskription des ε‑Lokus
• CD40-abhängigen Klassenwechsel zu IgE
• Expression des niedrigaffinen IgE-Rezeptors CD23
• Differenzierung allergenreaktiver Gedächtnis-B‑Zellen

Dabei befinden sich IgE-sezernierende Plasmazellen wahrscheinlich überwiegend in lymphatischen Organen und im Knochenmark. Die Haut ist nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht der hauptsächliche Ort der IgE-Produktion.

1. Debes GF et al. (2019) Skin-Associated B Cells in Health and Inflammation. J Immunol 202:1659-1666.
2. Fetter T et al. (2020) Skin-Associated B Cells in the Pathogenesis of Cutaneous Autoimmune Diseases-Implications for Therapeutic Approaches. Cells 9:2627.
3. Egbuniwe IU et al.(2015)  Revisiting the role of B cells in skin immune surveillance. Trends Immunol. 36:102–111.
4. Czarnowicki T et al (2016) Diverse activation and differentiation of multiple B-cell subsets in patients with atopic dermatitis but not in patients with psoriasis. J Allergy Clin Immunol 137:118–129.
5. Kogame T et al. (2018) Analysis of possible structures of inducible skin-associated lymphoid tissue in lupus erythematosus profundus. J Dermatol 45:1117-1121.
6. Yu WW et al. (2024) Skin immune-mesenchymal interplay within tertiary lymphoid structures promotes autoimmune pathogenesis in hidradenitis suppurativa. Immunity 57:2827-2842