Fibroblast

Fibroblasten (von fibra=Faser und blastos=Keim oder Bildner) sind bewegliche, spindel- auch sternförmige, teilungsaktive Zellen des Bindegewebes. Ihr Zellkern ist oval, relativ großmit locker kondensierter Chromatinstruktur und deutlichen Nukleoli (hohe Stoffwechselaktivität). Fibroblasten sind mesenchymaler Herkunft und exprimieren grundsätzlich das Faserprotein Vimentin, was als Marker für ihre mesenchymale Herkunft genutzt werden kann.

Fibroblasten stellen ein Hauptbestandteil des Bindegewebes des Organismus dar und spielen eine wichtige Rolle bei der Synthese der Interzellularsubstanz, die zum Aufbau der sogenannten extrazellulären Matrix benötigt wird. Nach einem Reifeprozess entwickeln sich Fibroblasten weiter zu Fibrozyten. Sie werden dadurch bewegungsunfähig. Bei Fibroblasten und Fibrozyten handelt es sich somit um den gleichen Zelltyp mit unterschiedlichem Aktivitäts- und Reifezustand. Zu den Produkten von Fibroblasten gehören v.a. Kollagen (insbesondere die Typen I,III und V) und Strukturproteine wie Fibronectin, Laminin, Elastin. Weiterhin produzieren Fibroblasten Grundsubstanzen wie Glykosaminoglykane (z.B. Hyaluronsäure), Proteoglykan-Komplexe. Kollagene sorgen für die hohe Festigkeit der extrazellulären Matrix. Fibroblasten neben ihrer Stützfunktion noch weitere Funktionen ein.

Verteilung: Fibroblasten sind in erster Linie spezifische ortsständige Zellen des Bindegewebes. Das Bindegewebe kommt im ganzen Körper vor v.a. und gibt den Organen Halt, Festigkeit und Elastizität. Auch in der Lunge kommen Fibroblasten vor. Dort befinden sie sich in einer hochkomplexen, multizellulären Umgebung, welche im Normalfall eng an das Epithel oder Endothel angrenzt. Fibroblasten können sich aber auch aus differenzierten Bindegewebszellen, wie Knochen oder Knorpel entwickeln. Dies geschieht auf Reize, z.B. durch Verletzungen. In bestimmten Situationen können sich auch Epithelzellen zu Fibroblasten umwandeln, was als „epithelial-mesenchymale Transition (EMT)“ bezeichnet wird. Umgekehrt können sich Fibroblasten auch zu Epithelzellen transformieren (mesenchymal-epitheliale Transition - MET).

Migration: Fibroblasten können sich durch das Gewebe bewegen v.a. bei Verletzungen.

Gewebespezifische Unterschiede: Fibroblastzen in Haut, Sehnen oder Lunge unterscheiden sich in ihrer Genexpression und EZM-Zusammensetzung. Sie bestehen ebenso wie Lymphozyten aus versch. Subpopulationen mit unterschiedlichen Phänotypen und Funktionen.

Lungenfibroblasten: Lungenfibroblasten weisen eine Heterogenität hinsichtlich der Expression von Oberflächenmarkern, der Proliferation und der Kollagenproduktion auf.

Parodontale Fibroblasten: Auch parodontale Fibroblasten zeigen Heterogenität, die sich anhand ihrer Kollagenproduktion, Morphologie und Glykogenspeicher unterscheiden.

Dermale Fibroblasten: Ihre Population besteht aus heterogenen und unterschiedlichen Zelltypen. Dermale Fibroblasten sezernieren verschiedene Signalmoleküle die an der Regulierung der laufenden Zellproliferation, aber auch bei Entzündungen beteiligt sind. Sie beeinflussen die Funktionen von Immunzellen, Keratinozyten, Endothelzellen und Mastzellen durch direkte Zell-Zell-Kommunikation als auch durch autokrine und parakrine Interaktionen (Stunova A et al. 2018). Hierbei ergeben sich deutliche Unterschiede zwischen fetaler und adulter dermaler extrazellulärer Matrix (ECM). Fetale dermale extrazellulärer Matrix (ECM) enthält höhere Anteile an Typ-III-Kollagen, Chondroitinsulfat und Hyaluronsäure als die adulte ECM. Elastin ist in der adulten, aber nicht in der fetalen Dermis vorhanden.

Myofibroblasten: Eine Sonderform von Fibroblasten sind Myofibroblasten, die bei experimentellen Untersuchungen zu Entzündungen und zur Wundheilung entdeckt wurden. Sie sind für den Wundverschluss verantwortlich. Hierbei kommt es zunächst zur Proliferation von Fibroblasten und konsekutiv zu ihrer Modulation zu Myofibroblasten. Charakteristisch für die Myofibroblasten ist ihre Bildung von Alpha-glattmuskuläres Aktin. Auch Kollagen Typ 3 wird exprimiert. Myofibroblasten besitzen eine feinstrukturelle Ähnlichkeit zu glatten Muskelzellen, da sie Mikrofibrillen, Mikrosehnen und Zell-Zell-Kanäle enthalten. Myofibroblasten wurden auch im menschlichen Granulationsgewebe, in der Palmarfibromatose sowie im reaktiven Stroma bei invasiven Karzinomen nachgewiesen.

Angiogenese: Fibroblasten spielen eine besondere Rolle bei der Angiogenese. Bei diesem Vorgang wandern zunächst Endothelzellen zu dem Punkt, an dem Blutgefäße entstehen. Sie bilden dort dünne Kapillaren aus. Bei in vitro Angiogenesemodellen ist nachweisbar, dass Fibroblasten Wachstumsfaktoren ausschütten, die wiederum die Ausbildung der Blutgefäße durch Endothelzellen initiieren.

Wundheilung: Durch eine Schädigung z.B. der Hautoberfläche werden Fibroblasten zur Proliferation angeregt ("Fibroblastenproliferation"). Diese Aktivierung verstärkt die Abgabe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren (z.B. TGF-beta, FGF, VEGF) was sich wiederum positiv auf die Reparatur der Verletzung auswirkt. Somit spielen Fibroblasten auch eine zentrale Rolle bei der Wundheilung.

Fibroblasten in fetaler Haut: Die Clusterbildung weist in der fetalen Haut acht unterschiedliche Fibroblastenpopulationen mit entwicklungsstadiumspezifischen Häufigkeiten auf:

• Fibroblasten der dermalen Papillen: Das Auftreten von Fibroblasten der dermalen Papille (PRDM1+) und der Haarfollikel (SLC26A7+) fällt mit der Reifung der Haarfollikel zusammen.
• GRP⁺Fibroblasten: herrschen in der papillären Dermis 9.–13. Wochen nach der Empfängnis vor.
• Apolipoprotein E-positive Fibroblasten: Diese Fibroblasten-Spezies ist spezifisch mit Blutgefäßen assoziiert. Sie nehmen mit der Entwicklung der Gefäße an Häufigkeit zu.
• HOXC5⁺ postembryonale Fibroblasten: 7-8- Wochen nach der Empfängnis ist ein Fibroblasten-Cluster der HOXC5 exprimiert am häufigsten vertreten. HOXC5⁺ Fibroblasten waren 9–13 Wochen nach der Empfängnis vermindert und anschließend nicht mehr nachweisbar (Morioka N et al. 2025).
• PLAT⁺ Fibroblasten-Spezies nimmt mit derselben Kinetik ab.
• ASPN⁺Fibroblasten bilden 14–16 Wochen nach der Empfängnis in der retikulären Dermis den größten Cluster (Morioka N et al. 2025).
• HOXC5⁺-Fibroblasten sind eng mit den papillären und Haarfollikelfibroblasten verbunden, während die PLAT+-Fibroblasten mit retikulären und vaskulären Fibroblasten verbunden waren.

Fibroblasten in Verbindung mit pathologischen Funktionen:

• Hautalterung: Seneszenzinduktoren, darunter Stressoren (ROS, DNA-Schäden, Strahlenbelastung), Telomerverkürzung und mitochondriale Dysfunktion, erhöhen die Aktivität von Proteinen, die die Aktivität von Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) hemmen, was zu einem Stillstand des Zellzyklus von Fibroblasten führt. Im Vergleich zu junger Haut (18–29 Jahre) ist die Gesamtzahl der Fibroblasten in gealterter Haut (> 80 Jahre) um etwa 35 % reduziert, während die Anzahl seneszenter Fibroblasten mit zunehmendem Alter zunimmt (Signifikanter Anstieg von p16INK4a, einem Marker für seneszente Zellen, der einen Inhibitor von CDK4/6 kodiert). (Ogata et al. 2021). Die Anzahl der p16INK4a-positiven Zellen korreliert auch mit der Faltenbildung und elastischen morphologischen Veränderungen. Andere klassische Seneszenz-Biomarker wie p21CIP1, p53 und β-Galactosidase (SA-β-Gal) sind in gealterten oder UV-bestrahlten Fibroblasten hochreguliert, während Lamin B1 herunterreguliert ist. Seneszente Fibroblasten unterliegen (wie andere Zellen auch) einem Proliferationsstillstand, verbleiben jedoch aufgrund ihrer geringen Neigung zur Apoptose und ihrer ineffizienten Entfernung im Stroma. Eine übermäßige Ansammlung von seneszenten Fibroblasten trägt erheblich zur Hautalterung bei, da diese Fibroblasten einen Verlust der Zellidentität und einer Dysfunktion der ECM-Homöostase. Infolgedessen breitet sich die Seneszenz von Zelle zu Zelle aus und beschleunigt den Prozess der Hautalterung (Zhang J et al. 2024).
• Karzinomassoziierte Fibroblasten: Fibroblasten sind der Hauptbestandteil des Tumorstromas. Cancer assoziierte Fibroblasten (CAFs) sind vielfältige Zellen mit zahlreichen Funktionen. Sie spielen eine Schlüsselrolle bei der Gestaltung der Tumormikroumgebung mit Funktionen bei der Tumorpromotion und Entzündung sowie bei der Aufrechterhaltung und Umgestaltung der extrazellulären Matrix (Cords L et al. 2023). Weiterhin können sie mit tumorinfiltrierenden Immunzellen interagieren und den immunologischen Zustand der Tumormikroumgebung (TME) modulieren (Yamamoto Y et al. 2023). Bei verschiedenen Krebsarten werden unterschiedliche CAF-Subpopulationen beschrieben. Tierexperimentell wurden bei Brustkrebs vier verschiedene CAF-Phänotypen nachgewiesen, die als vaskuläre CAFs, Matrix-CAFs, zyklische CAFs und entwicklungsbedingte CAFs bezeichnet wurden (Cords L et al. 2023). Weitere CAF-Phänotypen mit entzündungshemmenden und immunregulierenden Funktionen, ECM-produzierenden Funktionen, Proteinfaltungsfunktionen und Antigen-präsentierenden Funktionen wurden im Mausmodell beschreiben. Bei menschlichem Brustkrebs ist der Subtyp CAF-S1 mit einer immunsuppressiven Umgebung und der Migration von Krebszellen assoziiert. Diese CAF-Spezies fördert wahrscheinlich die Metastasierun. CAF-Untergruppen wurden identifiziert und mit der Prognose oder dem Ansprechen auf die Therapie von Patientenbei vielen Krebsarten in Verbindung gebracht, darunter beispielsweise duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC), Urothelkarzinom der Blase, Melanom und Lungenkrebs. Dies unterstreicht ihre Bedeutung für die Krebsforschung. (Cords L et al. 2023)
• PRRX1-positiven Fibroblasten: Bei diesen Fibroblasten-Spezies (Lungenfibrose, Leberzirrhose, Sklerosierungen der Haut (Morphea, Keloide, systemische Sklerose) steigt der Anteil der PRRX1-positiven Fibroblasten (PRRX1 steht für „paired related homeobox 1“) von der fetalen Haut bis zur postnatalen Haut (PS) und weiter in Keloiden an. (Dou S et al. 2025)
• Tumormikromilieu:  CAFs = Karzinom-assoziierte Fibroblasten: CAFs spielen eine zentrale Rolle in der Tumormikroumgebung (TME) in soliden Tumoren und beeinflussen die Progression des Tumorparenchyms  und die Metastasierung (Sahai E et al. 2020). CAFs bestehen aus unterschiedlichen Fibroblastenpopulationen, die vermutlich verschiedene aktivierte Fibroblasten-Zustände und tumorfördernde Phänotypen in einem Tumor aufweisen, was auf eine intratumorale Heterogenität dieser Fibroblasten hindeutet. Sie können aus residenten Gewebefibroblasten entstehen, aus mesenchymalen Zellen, die aus dem Knochenmark rekrutiert wurden, oder aus Adipozyten-abgeleiteten Vorläuferzellen, aus Endothelzellen , Mesothelzellen oder Perizyten. Diese Heterogenität zeigt sich in der Vielzahl von Aufgaben, die Fibroblasten bei der Tumorprogression und Metastasierung erfüllen darunter die Förderung des Krebszellwachstums, der Angiogenese und der Remodellierung der extrazellulären Matrix (ECM). Darüber hinaus koordinieren CAFs tumorfördernde Entzündungen und modulieren die immunologische Mikroumgebung in Richtung Immunsuppression (Lavie D et al. 2022; Mezawa Y et al. 2022). Die Heterogenität der CAF-Subpopulationen dürfte auf ihre Ursprünge und Differenzierungen zurückzuführen sein, die von autokrinen und parakrinen Signalen in der TME abhängen (α-SMA+ oder FAP+ CAFs sind die beiden vorherrschenden CAF-Marker).  S100-Calcium-bindendes Protein A4 (S100A4), auch bekannt als Fibroblast-spezifisches Protein 1 (FSP1), markiert ebenfalls Tumorzellen, die eine EMT durchlaufen haben. Es konnte gezeigt werden, dass FSP1 nur in einer Untergruppe von CAFs exprimiert wird und dass es nur minimale Überschneidungen zwischen der Expression von FSP1 und αSMA gibt.

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2. Dou S et al. (2025) PRRX1 is a key regulator in the phenotypic transition between human normal dermal and keloid fibroblasts. J Dermatol Sci 119:28-39.
3. Lavie D et al. (2022) Cancer-associated fibroblasts in the single-cell era. Nat Cancer 3:793-807
4. Liu L et al. (2016) Stromal Myofibroblasts Are Associated with Poor Prognosis in Solid Cancers: A Meta-Analysis of Published Studies. Plos One11:e0159947.
5. Mezawa Y et al. (2022) Phenotypic heterogeneity, stability and plasticity in tumor-promoting carcinoma-associated fibroblasts. FEBS J 289:2429-2447.
6. Morioka N et al. (2025) Fetal Fibroblast Heterogeneity Defines Dermal Architecture during Human Embryonic Skin Development. J Invest Dermatol 145:1081-1091.
7. Ogata Y et al. (2021) SASP‐induced macrophage dysfunction may contribute to accelerated senescent fibroblast accumulation in the dermis. Experimental Dermatology30: 84–91.
8. Sahai E et al. (2020) A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts. Nat Rev Cancer 20:174–186.
9. Stunova A et al. (2018) Dermal fibroblasts-A heterogeneous population with regulatory function in wound healing. Cytokine Growth Factor Rev 39:137-150.
10. Kalluri R. The biology and function of fibroblasts in cancer. Nat Rev Cancer. 2016;16:582–598. doi: 10.1038/nrc.2016
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