Extrazelluläre Vesikel

Die Geschichte der Erforschung extrazellulärer Vesikel (EVs) ist ein Beispiel dafür, wie ein einziger Begriff die Entwicklung eines ganzen Wissenschaftsbereichs verzögern kann. Der häufig verwendete Begriff „Debris“ ist eine unspezifische Sammelbezeichnung für alle undefinierten extrazellulären Partikel, und seine negative Konnotation suggeriert, dass es sich bei allen solchen Partikeln um Zellabfälle handelt. Lange Zeit hielt diese Annahme Wissenschaftler davon ab, extrazelluläre Partikel eingehend zu untersuchen, wodurch die Entdeckung sowohl von EVs als auch von Nicht-EV-Nanopartikeln in diesem Kompartiment verschleiert wurde. Nach mehreren Jahrzehnten sporadischer Beobachtungen extrazellulärer, membranumschlossener Strukturen kam es jedoch Anfang der 2000er Jahre zu einer erneuten Fokussierung der Forschung auf diese EVs, was in den letzten zwei Jahrzehnten zu einer exponentiellen Entwicklung dieses Forschungsgebiets führte. Die Bezeichnung „extrazelluläre Vesikel” wurde 2011 als Sammelbegriff für lipid-doppelmembranumschlossene, aus Zellen stammende Partikel gewählt. EVs werden von allen zellulären Organismen freigesetzt. So zeigen z.B. die Freisetzung von Außenmembranvesikeln durch gramnegative Bakterien und die Freisetzung von Zytoplasmamembranvesikeln durch grampositive Bakterien und Archaea, dass die Produktion von EVs charakteristisch für alle drei Domänen des Lebens (Archaea, Bakterien und Eukaryoten) ist. Der weit gefasste Begriff „bakterielle extrazelluläre Vesikel” wird zunehmend verwendet, um alle von Bakterien freigesetzten EVs zu bezeichnen (Buzas EI 2023) .

Extrazelluläre Vesikel, kurz EVs, sind kleine, heterogene Phospholipidmembranen Partikel, die von Zellen in die extrazelluläre Umgebung abgegeben werden. EVs enthalten Proteine, RNA, DNA und gelten als potenzielle Boten und diagnostische Marker.Je nach ihrer Biogenese werden zwei Haupttypen von EVs unterschieden, die als Exosomen und Ektosomen bezeichnet werden. Exosomen sind kleine EVs endosomalen Ursprungs, die durch Exozytose von multivesikulären Körperchen (MVBs) und Amphisomen freigesetzt werden. Amphisomen entstehen durch die Fusion von Autophagosomen und MVBs.

Ektosomen werden durch Ausknospung und Bläschenbildung der Plasmamembran gebildet. Zu den Ektosomen gehören kleine EVs (wie kleine Ektosomen und Arrestin-Domänen-haltige Protein-1-vermittelte Mikrovesikel), mittelgroße Mikrovesikel und die größeren apoptotischen Körperchen. Viren können ebenfalls aus der Plasmamembran austreten oder aus MVBs freigesetzt werden. En-bloc-freigesetzte Viruscluster stellen einen neuartigen Typ großer EVs dar, ähnlich den en bloc freigesetzten MVB-ähnlichen EV-Clustern, die von Tumorzellen produziert werden. Oncosomen sind große EVs, die von Tumorzellen produziert werden. Kleine EVs die in biologischen Flüssigkeiten in den größten Mengen vorkommen haben einen Durchmesser von etwa 50–150 nm. Mittlere EVs mit einem Durchmesser von etwa 200–800 nm kommen in geringerer Anzahl vor als kleine EVs, und große EVs (Durchmesser ≥ 1 μm; wie Migrasomen, Exophere, apoptotische Körperchen, große Onkosomen und en bloc freigesetzte MVB-ähnliche kleine EV-Cluster sind die am wenigsten vorkommende Population von EVs.

EVs sind für die interzelluläre Kommunikation von großer Bedeutung, da sie Proteine, Lipide und Nukleinsäuren transportieren, die verschiedene biologische Prozesse beeinflussen, darunter Immunreaktionen, Krankheitsverlauf und potenzielle therapeutische Strategien (Wang K et al. 2023; Jeppesen DK et al. 2023).

EVs lassen sich in vier Haupttypen einteilen:

• Exosomen
• Apoptosekörperchen
• Mikrovesikel
• Onkosomen.

Exosomen sind endosomalen Ursprungs und werden bei der Fusion der Begrenzungsmembran von multivesikulären Körperchen (MVBs) oder Amphisomen mit der Plasmamembran freigesetzt. Jüngste Daten deuten auf die Beteiligung zusätzlicher Endomembranen (wie dem endoplasmatischen Retikulumund der Kernhülle) an der Biogenese von Exosomen hin. Die Heterogenität der EVs ist eine Folge der Vielfalt der Typen und Funktionszustände der freisetzenden Zellen sowie der unterschiedlichen biogenetischen Wege. Zu den EVs gehören auch Vesikel, die durch verschiedene Zelltodmechanismen (wie Apoptose, Nekroptose oder Pyroptose) entstehen (Buzas EI 2023).

EVGs und Immunität: EVs spielen vermutlich eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von T-Zellen, wobei der Großteil der EV aus dem Thymus von Thymusepithelzellen freigesetzt wird. EVs transportieren aus Thymusepithelzellen gewebespezifische Antigene zu konventionellen dendritischen Zellen (cDC) im Thymus, wo sie zur Antigenpräsentation dienen. Darüber hinaus spielen aus Thymusepithelzellen stammende EVs eine Rolle bei der Induktion der Reifung von (CD4+ oder CD8+) Thymozyten, indem sie Proteine transportieren, die an ihrer Reifung und dem Austritt aus dem Thymus beteiligt sind. Zu diesen Proteinen gehören: die Sphingosin-1-Phosphatase-Lyase 1 (SGPL1), der Rho-GDP-Dissoziationsinhibitor 1 (GDIR1), der Dedikator der Zytokinese Protein 2 (DOCK2) und die p21-Protein-aktivierte Kinase 2 (PAK2).

EVs und B-Zellen: Im Falle der B-Zell-Entwicklung wurde gezeigt, dass unreife primäre Knochenmark-B-Zellen nach Antikörper-vermittelter Bindung von CD24+-Plasmamembran-abgeleitete EVs freisetzen. Da CD24 eine Rolle bei der B-Zell-Entwicklung und -Selektion im Knochenmark spielt, wurde vermutet, dass EVs möglicherweise differenzierende B-Zellen beeinflussen. Tierexperimentell wurde gezeigt, dass die Stimulation des B-Zell-Rezeptors (BCR) oder von CD24 auf einer Maus-B-Zell-Lymphom-Zelllinie mit Anti-IgM bzw. mit quervernetzten primären und sekundären Antikörpern die Produktion von EVs auslöste, die funktionelle BCR und CD24 zu Empfänger-B-Zellen transportierten. Dieser Transfer ermöglichte es den Empfänger-B-Zellen, auf neue Antigenstimulationen zu reagieren.

EVs und Antigen-Präsentation: Der Nachweis der Antigenpräsentationsfähigkeit von EVs war die erste bahnbrechende Entdeckung, die zeigte, dass EVs eine wichtige Rolle in der adaptiven Immunität spielen könnten. B-Zell-abgeleitete EVs können funktionelle Peptid-MHC-Komplexe (pMHC) transportieren und Antigene direkt an T-Zellen präsentieren(Buzas EI et al. 2023).

EVs, Adipositas und Psoriasis: Bei adipösen Patienten sind die EV-Spiegel im peripheren Blut deutlich höher als bei gesunden Personen, was zu einer erhöhten systemischen Entzündung beiträgt. Aus WAT stammende EVs enthalten hauptsächlich Adipokine wie IL-6, MCP-1, Adiponectin und Resistin. Da diese Adipokine in hohem Maße an der Entzündungsreaktion im Zusammenhang mit psoriatischen Läsionen beteiligt sind, wird vermutet, dass aus Fettgewebe stammende EVs auch eine Rolle bei der pathologischen Entwicklung der Psoriasis spielen. Exosomen aus mesenchymalen Stammzellen von gesundem WAT unterdrücken lokale Entzündungen in psoriatischen Läsionen und können die klinischen Symptome verbessern. Dieser Befund stützt die Annahme, dass WAT über EVs mit der Haut interagieren kann. Die Unterschiede in der Zusammensetzung der von WAT unter verschiedenen Bedingungen freigesetzten EVs könnten einen entscheidenden regulierenden Faktor für die bei psoriatischen Läsionen beobachteten pathologischen Veränderungen darstellen (Iuliano M et al. 2024).

1. Buzas EI (2023) The roles of extracellular vesicles in the immune system. Nat Rev Immunol 23:236-250
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