Epitopausbreitung

Das Prinzip wurde 1992 von Lehmann, Forsthuber, Miller und Sercarz beschrieben. Initial zeigten die Autoren im Modell der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis, dass sich eine zunächst gegen ein dominantes Epitop gerichtete T‑Zell-Antwort im Krankheitsverlauf auf weitere, zuvor kryptische Epitope desselben Autoantigens ausweiten kann. Zunächst hieß der Begriff  „determinant spreading“; die heute geläufige Bezeichnung „epitope spreading“ setzte sich vor allem durch die Arbeiten von Stephen D. Miller und Christine L. Vanderlugt ab 1995/1996 durch.

Der Begriff Epitopausbreitung (weiter gefasst auch Antigenspreading genannt) bezeichnet die im Verlauf einer Immunreaktion auftretende Ausweitung der B‑ oder T‑Zell-Antwort von einem antigenisch prominenten Ausgangsepitop auf ein (oder mehrere) weiteres, strukturell unterschiedliches, nicht kreuzreagierendes Epitop.

Die Epitopausbreitung beruht somit nicht primär auf einer Kreuzreaktion eines Antikörpers oder T-Zell-Rezeptors mit analogen molekularen Strukturen. Vielmehr werden im Verlauf einer autochthonen oder künstlich induzierten, inflammatorischen Reaktion neue, molekular und immunologisch unterschiedliche Epitope freigesetzt. die als zusätzliche antigenische Zielstrukturen erkannt werden. Damit unterscheidet sich die Epitopausbreitung von der molekularen Mimikry, bei der strukturelle Ähnlichkeiten zwischen einem Fremd- und einem Selbstantigen zur Kreuzreaktivität führen.

Grundsätzlich kann wie folgt unterschieden werden:

• Intramolekulare Epitopausbreitung: Die Immunantwort erweitert sich auf weitere Epitope desselben Antigens.
• Intermolekulare Epitopausbreitung: Die Immunantwort richtet sich zusätzlich gegen Epitope anderer, häufig räumlich oder funktionell assoziierter Antigene.

Ausgangspunkt ist eine initial begrenzte inflammatorische Immunreaktion gegen ein immunologisch dominantes und molekular definiertes Epitop. Dabei werden zusätzliche Antigene freigesetzt, prozessiert und von antigenpräsentierenden Zellen präsentiert. Diese inflammatorischen Reaktionen verursachen u.U. tiefgreifende Gewebetransformationen. Hierdurch können bislang nicht oder nur unzureichend erkannte – teilweise kryptische – Epitope immunologisch relevant werden. Durch ihre antigenische Potenz werden neue Lymphozytenklone aktiviert. Die durch die autoimmunologische Inflammation ausgelöste Gewebeschädigung kann zur:

• Freisetzung zusätzlicher, zuvor verborgener oder immunologisch wenig zugänglicher Autoantigene und daraus folgend eine Erweiterung der ursprünglich auf ein primäres Antigen gerichteten Autoimmunreaktion auf ein weiteres bisher nicht relevantes Autoantigen.
• Aufnahme und Prozessierung dieser Antigene durch antigenpräsentierende Zellen,
• Präsentation neuer Antigenstrukturen über MHC-Moleküle,
• Aktivierung weiterer autoreaktiver T- und B-Zell-Klone,
• sukzessiven Erweiterung des Autoantikörper- beziehungsweise T-Zell-Repertoires.

Folgende molekulare Mechanismen sind denkbar:

• Intramolekulare Epitopausbreitung: Erweiterung der Immunantwort auf weitere Epitope desselben Tumorantigens
• Intermolekulare Epitopausbreitung: Erweiterung der Immunantwort auf Epitope anderer Tumorantigene
• Neoantigen-Spreading
  • Neoantigen-Spreading: Erweiterung der Immunantwort auf neue mutationsbedingte, tumorspezifische Neoepitope
  • Neoantigen-Spreading: Erweiterung der Immunantwort auf bisher kryptische durch eine autochthone oder künstlich induzierte Inflammation decouvrierte, tumorspezifische Neoepitope (Mittels neuartigen mRNA-Impfstoffstrategien auf der Basis nicht-tumorspezifischer Antigene (z.B. mit Sequenzen die von Pathogenen stammen oder von synthetischer Natur sind), können immunologisch „kalte“ Tumoren in entzündete, therapieansprechende Mikroumgebungen transformiert werden/Magoola M et al. 2025).

Möglich sind auch veränderte humorale oder zelluläre Antworten:

• Humorale Epitopausbreitung: Erweiterung des Autoantikörperspektrums durch Rekrutierung neuer B-Zell-Klone
• T-zelluläre Epitopausbreitung: Erweiterung der autoreaktiven T-Zell-Antwort auf zusätzliche Peptid-MHC-Komplexe

Autoimmunerkrankungen: Das Phänomen der Epitopausbreitung besitzt für die Entstehung, Chronifizierung und klinische Ausweitung von Autoimmunerkrankungen eine große Bedeutung. Chronifizierte  Verläufe werden ebenso erklärlich wie auch ein unerwarteter Wechsel des Phänotyps (Cornaby C et al. 2014).

Tumorerkrankungen: Die Epitopausbreitung kann ausgelöst oder verstärkt werden durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren, Tumorvakzine mittels patientenspezifischer Tumorsequenzierung, durch neuartige mRNA-Impfstoffstrategien, durch onkolytische Viren oder durch Chemo- oder Strahlentherapie, sofern diese einen immunogenen Tumorzelltod hervorrufen.

Beschrieben wurde das Phänomen der Epitopausbreitung u.a. bei multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes, Typ‑1-Diabetes, rheumatoider Arthritis, bei autoimmunbullösen Dermatosen sowie in der Onkologie. 

Epitopspreading bei bullösen Autoimmunerkrankungen: 

Beim bullösen Pemphigoid richtet sich die Immunantwort zunächst häufig gegen die immundominante NC16A-Domäne von BP180/Kollagen XVII. Im weiteren Krankheitsverlauf können zusätzliche Epitope innerhalb von BP180 erkannt werden – intramolekulare Epitopausbreitung – sowie eine zusätzliche Reaktivität gegen BP230 entstehen.

Vergleichbare Vorgänge sind bei Pemphigus-Erkrankungen beschrieben worden. Z.B. der Übergang von Pemphigus vulgaris zu Pemphigus foliaceus mit Transistion bzw. Überlappungen von DSg3- zu DSG1-Antikörpern (s. Daneshpazhooh M 2020). Immunologische Kontrollwerte zeigten meist einen deutlichen Rückgang der ursprünglichen Antikörperkonstellationen. Andere Studien zeigten jedoch trotz geändertem Phänotyp eine unveränderte immunologische Konstellation (Futei Y et al. 2000/Ohyama B et al. 2012).

Epitopspreading in der Onkologie:

Die Epitopausbreitung ist überwiegend ein erwünschter Verstärkungsmechanismus der antitumoralen Immunität:

• Sie verbreitert die Immunantwort gegen einen heterogenen Tumor.
• Sie kann Tumorzellklone erfassen, die das ursprüngliche Zielantigen verloren haben.
• Sie erschwert den immunologischen Escape durch Antigenverlust.
• Sie kann systemische und länger anhaltende Immunantworten einschließlich eines immunologischen Gedächtnisses fördern.
• Sie kann erklären, weshalb eine gegen ein einzelnes Antigen gerichtete Immuntherapie letztlich eine breitere Tumorantwort hervorruft.

Klinisches Beispiel: Der Erfolg von Krebsimmuntherapien beruht auf der gezielten Bekämpfung hoch exprimierter Neoepitope, wodurch vorrangig Tumoren mit hoher Mutationslast begünstigt werden. Die Resistenz von Tumoren gegenüber einer ursprünglich wirksamen Immuntherapie kann durch eine Blockade der Schadensantwort bedingt sein. Diese kann durch die Verstärkung früher Typ-I-Interferon-Reaktionen wiederhergestellt werden. Dadurch wird  wiederum eine epitopische Ausbreitung und eine sich selbst verstärkende (self-amplifying response) Reaktion in behandlungsresistenten Tumoren ermöglicht (Qdaisat S et al. 2025).

mRNA-Impfstoffstrategien: Mittels neuartigen mRNA-Impfstoffstrategien auf der Basis nicht-tumorspezifischer Antigene (z.B. mit Sequenzen die von Pathogenen stammen synthetischer Natur sind), können immunologisch „kalte“ Tumoren in entzündete, therapieansprechende Mikroumgebungen transformiert werden. Im Gegensatz zu herkömmlichen Ansätzen, die eine patientenspezifische Tumorsequenzierung und Herstellungszeiten von 8 bis 12 Wochen erfordern, nutzt diese Plattform pathogenassoziierte molekulare Muster (PAMPs) und schädigungsassoziierte molekulare Muster (DAMPs), um über mehrere Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) eine breit angelegte Aktivierung des angeborenen Immunsystems auszulösen. Der zentrale therapeutische Mechanismus ist die Epitopausbreitung, bei der eine durch den Impfstoff induzierte Entzündung zuvor verborgene Tumorantigene freilegt, wodurch das Immunsystem Reaktionen gegen tumorspezifische Ziele auslösen kann, ohne diese Antigene zuvor gekannt zu haben. Diese Impfstoffe, die über optimierte Lipid-Nanopartikel (LNPs) oder alternative polymerbasierte Systeme verabreicht werden, induzieren die Epitopausbreitung, verstärken das Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren und etablieren ein dauerhaftes Antitumor-Gedächtnis (Qdaisat S et al. 2025; Magoola M et al. 2025)

1. Attili VR et al.(2015) Acral Vitiligo and Lichen Sclerosus - Association or a Distinct Pattern?: A Clinical and Histopathological Review of 15 Cases. Indian J  Dermatol 60:519.
2. Cornaby C et al.(2014) B cell epitope  spreading: mechanisms and contribution to autoimmune diseases. Immunol Lett 163:56-68.
3. Daneshpazhooh M (2020) Übergang zwischen Pemphigus vulgaris und Pemphoigsu foliaceus: eine  10-jährige Follow-up-Studie. JDDG 18:1302-1305
4. Di Zenzo G et al. (2011) Demonstration of epitope-spreading phenomena in bullous pemphigoid: results of a prospective multicenter study. J Invest Dermatol 131:2271–2280.
5. Didona D et al. (2018) Humoral epitope spreading in autoimmune bullous diseases. Front Immunol. 9:779.
6. Futei Y et al. (2000) Use of domain-swapped molecules for conformational epitope mapping of desmoglein 3 in pemphigus vulgaris. J Invest Dermatol 115:829-834.
7. Lehmann PV et al. (1992) Spreading of T-cell autoimmunity to cryptic determinants of an autoantigen. Nature 358:155–157.
8. Magoola M et al. (2025) Engineering Universal Cancer Immunity: Non-Tumor-Specific mRNA Vaccines Trigger Epitope Spreading in Cold Tumors. Vaccines (Basel) 13:970.
9. Nakagawa M et al.(2015) Cross-Reactivity, Epitope Spreading, and De Novo Immune Stimulation Are Possible Mechanisms of Cross-Protection of Nonvaccine Human Papillomavirus (HPV) Types in Recipients of  HPV Therapeutic Vaccines. Clin Vaccine Immunol 22:679-687.
10. Ohyama B et al. (2012) Epitope spreading is rarely found in pemphigus vulgaris by large-scale longitudinal study using desmoglein 2-based swapped molecules. J Invest Dermatol 132:1158-68.
11. Qdaisat S et al. (2025) Sensitization of tumours to immunotherapy by boosting early type-I interferon responses enables epitope spreading. Nat Biomed Eng 9:1437-1452.
12. Vanderlugt CL et al. (2002) Epitope spreading in immune-mediated diseases: implications for immunotherapy. Nat Rev Immunol 2:85–95.
13. Yoshimura K et al. (2012) Clinical and immunological profiles in 17 Japanese patients with drug-induced pemphigus studied at Kurume University. Br J Dermatol 171:544-553.