Calpain-Calpastatin-System

Calpastatin der körpereigene Calpain-Inhibitor, ist ein vom CAST-Gen kodiertes, intrazelluläres Protein, das als hochspezifischer Inhibitor der klassischen Calpaine fungiert(Starska K et al. 2016).

Das Protein besitzt eine N-terminale Region und typischerweise vier inhibitorische Domänen.Jede dieser Domänen kann ein aktiviertes Calpainmolekül hemmen. Die Bindung ist calciumabhängig. Calpastatin verhindert eine überschießende Proteolyse, ohne selbst wie ein gewöhnliches Substrat rasch gespalten zu werden. Es hemmt vor allem Calpain-1 und Calpain-2, nicht aber sämtliche Mitglieder der Calpainfamilie. Damit ist Calpastatin keineswegs nur ein passiver Proteasehemmer. Es bestimmt wesentlich, wann, wo und in welchem Umfang Calpaine ihre biologische Wirkung entfalten.

Vereinfachtes Funktionsschema: Calcium aktiviert Calpaine; Calpastatin begrenzt deren proteolytische Aktivität. Die Aktivierung erfolgt durch einen Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration. Die historisch verwendeten Bezeichnungen μ-Calpain und m-Calpain beziehen sich auf unterschiedliche Calciumkonzentrationen, die zur Aktivierung in vitro erforderlich sind (Hanna RA et al. 2008).

In vivo ist die Regulation erheblich komplexer. Membranphospholipide, Phosphorylierungen, subzelluläre Lokalisation und die lokale Calpastatinkonzentration beeinflussen die tatsächliche Aktivität.

Ein Ungleichgewicht zwischen Calpainaktivität und Calpastatinhemmung kann sowohl physiologische Anpassungsprozesse als auch pathologische Gewebeveränderungen beeinflussen.

Genetische Erkrankung: PLACK-Syndrom. Eine besonders bemerkenswerte dermatologische Verbindung besteht zum PLACK-Syndrom, einer seltenen autosomal-rezessiven Genodermatose infolge biallelischer Funktionsverlustvarianten des CAST-Gens.

PLACK steht für:

- P – Peeling skin

- L – Leukonychia

- A – Acral punctate keratoses

- C – Cheilitis

- K – Knuckle pads

Der Calpastatinmangel führt zu einer unzureichenden Kontrolle der Calpainaktivität und ist mit Störungen der epidermalen Integrität und Verhornung assoziiert. Das PLACK-Syndrom demonstriert eindrucksvoll, dass eine gestörte Proteaseregulation zu einer klinisch charakteristischen Genodermatose führen kann.

Weitere pathophysiologische Zusammenhänge

• Neurodegenerative Erkrankungen: Beteiligung an neuronaler Proteolyse und Zellschädigung
• Tumorerkrankungen: Regulation von Migration, Invasion und Apoptose
• Kardiovaskuläre Erkrankungen:  Beteiligung an endothelialer Dysfunktion und Gewebeumbau
• Entzündliche Erkrankungen: Modulation intrazellulärer Entzündungssignalwege
• Genodermatosen: CAST-Funktionsverlust beim PLACK-Syndrom

Die meisten dieser Zusammenhänge sind mechanistisch oder experimentell untersucht. Daraus lässt sich noch keine allgemein etablierte therapeutische Indikation für Calpaininhibitoren ableiten.

1. Hanna RA et al. (2008): Calcium-bound structure of calpain and its mechanism of inhibition by calpastatin. Nature 456:409–412.
2. Ono Y et al. (2012): Regulation and physiological roles of the calpain system in muscular disorders. Cardiovasc Res 96:11–22.
3. Starska K et al. (2016) Gene/protein expression of CAPN1/2-CAST system members is associated with ERK1/2 kinases activity as well as progression and clinical outcome in human laryngeal cancer. Tumour Biol 37:13185-13203.
4. Wendt A et al. (2004) Interaction of calpastatin with calpain: a review. Biol Chem 3185:465–472.