Bullöses Pemphigoid, Arzneimittel-induziertesL12.0

Als arzneimittelassoziiertes bullöses Pemphigoid (DABP) werden Fälle von bullösem Pemphigoid bezeichnet, die klinische, histologische oder immunpathologische Merkmale aufweisen, die mit denen der idiopathischen Form des bullösen Pemphigoids identisch oder analog sind und die mit der systemischen Applikation oder der topischen Anwendung bestimmter Arzneimittel in Verbindung stehen. Es existieren >170 Publikationen in diesem Zusammenhang.

Ein Zusammenhang zwischen BP und bestimmten Allelen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) der Klasse II wird angenommen. Insbesondere wurde ein signifikanter Zusammenhang mit dem humanen Leukozyten-Antigen-DQβ1*0301-Allel in den Bevölkerungen europäischer Abstammung festgestellt (Zakka LR et al. 2011).Es konnte gezeigt werden, dass diese Ergebnisse zwar für Populationen europäischer Abstammung gelten, dass aber auch andere Allele in anderen Populationen eine Rolle spielen können (Sun Y et al. 2018). In der japanischen Bevölkerung wurde ein signifikanter Zusammenhang mit den Allelen HLA-DRβ1*04, HLA-DRβ1*1101 und HLA-BDB1*0302 festgestellt (Okazaki A et al. 2000). Diese HLA-Allele werden mit der Erkennung von konservierten Epitopen der Antigene der BMZ bei Patienten mit BP in Verbindung gebracht, was zur Auslösung von Autoimmunität beitragen könnte (Thoma-Uszynski S et al. 2006). Weiterhin konnte gezeigt werden, dass BP180-spezifische Th1- und Th2-Zellen auf das HLA-DQB1*0301-Allel beschränkt sind, wobei der Th1-Phänotyp auch bei Personen ohne klinische Anzeichen der Krankheit vorhanden ist. Ob die prädisponierenden Allele bei idiopathischem bzw. dem Arzneimittel-assoziierten bullösen Pemphigoid (DABP) identisch sind ist noch ungeklärt (Fan WL et al. 2017).

Bei der Pathogenese der Arzneimittelreaktion bei DABP wird davon ausgegangen, dass Medikamente bei Menschen mit einer zugrunde liegenden genetischen Prädisposition als Auslöser wirken und entweder zu einer Verstärkung der Immunreaktion oder zu einer Veränderung der antigenen Eigenschaften der epidermalen BMZ führen . Medikamente können diese antigenen Eigenschaften verändern, indem sie an Moleküle in der Lamina lucida der BMZ binden, dadurch als Neoantigene wirken und die Bildung von Anti-BMZ-Antikörpern induzieren. Alternativ können sie Moleküle strukturell verändern und zuvor verborgene Epitope freilegen, wodurch die Immunantwort stimuliert wird. Es wurde eine „zweistufige“ Theorie aufgestellt, die besagt, dass zwei verschiedene Medikamente die Krankheit auslösen können, was bei BP und anderen verwandten bullösen Dermatosen beobachtet wurde (Shachar E et al. 1998).

Medikamente auf Thiol-Basis. Es ist bekannt, dass die überwiegende Mehrheit der Thiol-Arzneimittel Sulfhydrylgruvppen enthält oder freisetzt, entweder in den Vorläufern oder im abgebauten Metaboliten (Walsh SR et al. 2005).Thiol-Arzneimittel sind in der Lage, das Molekül strukturell zu verändern, um entweder als Haptene zu wirken oder Epitope freizulegen, was zur Bildung von Anti-BMZ-Antikörpern führt.

Alternativ kann der Metabolismus dieser Thiol-Drogen über einen unabhängigen, nicht immunologischen Mechanismus die Integrität der dermo-epidermalen Verbindung in der BMZ stören, die durch Interaktion mit den Sulfhydrylgruppen in Desmosomen erreicht wird. Bestimmte Thiol-Arzneimittel, z. B. Penicillamin, sind in der Lage, die Aktivität der regulatorischen T-Zellen (Treg) zu verringern, wodurch die Hyperproduktion von Autoantikörpern gegen die Antigene der BMZ ermöglicht wird (Durdu M et al. 2011). Diese Mechanismen begünstigen synergistisch den Ausbruch und das Fortschreiten

DABP wurde ursprünglich als eigenständige Krankheit angesehen, als Bean et al. 1970 bei einem 11-jährigen Jungen nach der Verabreichung von Salicylazosulfapyridin eine bullöse Hauteruption beobachten.

Seit diesem ersten Fall wurden etwas mehr als 90 Arzneimittel mit der Auslösung von BP in Verbindung gebracht. Während diese Fallberichte oft vorläufige Zusammenhänge mit der Verabreichung der Medikamente auf der Grundlage des zeitlichen Zusammenhangs oder Analogien zu zuvor berichteten Fällen beschreiben, bleibt ein kausaler Zusammenhang oft unklar. Diese klinischen Beurteilungen sind naturgemäß subjektiv zumal nur selten eine Monomedikation besteht.

Entzündungshemmende Medikamente. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) waren eine der ersten Substanzen, die mit der Entwicklung von BP in Verbindung gebracht wurden. In der Literatur sind mittlerweile 13 Fälle beschrieben, in denen 8 verschiedene NSAIDs eine Rolle spielen, die sich in ihrer strukturellen Zusammensetzung und dem vermuteten Mechanismus der BP-Auslösung unterscheiden. Celecoxib enthält eine Sulfonamidgruppe, die aufgrund kovalenter Bindungen zwischen Makromolekülen und reaktiven Sulfonamid-Zwischenprodukten als Hapten angesehen wird (Yang D et al. 2006). Aspirin soll ebenfalls als autoimmunes Hapten wirken, was andere Autoren bestreiten (Lloyd-Lavery A et al. 2013). Sulfasalazin enthält eine Sulfhydrylgruppe, die vermutlich für die Auslösung einer Autoimmunreaktion verantwortlich ist, indem sie als Hapten auf Basalmembranstrukturen wirkt, und kann eine gewisse Kreuzreaktivität mit dem häufig zur Behandlung eingesetzten Dapson aufweisen.

Diuretika. Mehrere Klassen von Diuretika wurden in 22 Fallberichten über DABP in Verbindung gebracht, darunter Schleifendiuretika, Thiaziddiuretika und Aldosteronantagonisten (Lloyd-Lavery A et al. 2013).

Schleifendiuretika, insbesondere Furosemid sind schiere Indikatormedikamente (Bene J et al. 2016). Schleifendiuretika sind thiolbasierte Medikamente. In ähnlicher Weise sind Thiaziddiuretika und Aldosteronantagonisten ebenfalls schwefelhaltige Diuretika, die zu ähnlichen pathogenetischen Mechanismen führen. In mehreren Fall-Kontroll-Studien wurde ein starker Zusammenhang mit Aldosteronantagonisten festgestellt (Bastuji-Garin S et al. 2011).

Herz-Kreislauf-Medikamente (Antihypertensiva, Antiarrhythmika, Antikoagulanzien und Statine). Antihypertensiva wurden in zahlreichen Fällen von BP als potenzieller Mitfaktoren identifiziert, darunter Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-II-Antagonisten und Kalziumkanalblocker (CCBs). ACE-Hemmer, die Sulfhydrylgruppen enthalten, insbesondere Captopril, stehen im Verdacht, wobei eine plausible Hypothese zur zugrunde liegenden Pathogenese mit einem ähnlichen Molekül, D-Penicillamin, diese Vermutung stützt (Mallet L et al. 1989).

Antiarrhythmika wurden ebenfalls in einer begrenzten Anzahl von Fallberichten beschrieben. Die entsprechende Datenlage ist eher bescheiden.

Antibiotika. Antibiotika werden relativ selten im Zusammenhang mit DABP genannt. Eine britische Fall-Kontroll-Studie zeigte, dass Patienten mit BP signifikant häufiger Antibiotika einnahmen als die Kontrollgruppe (Lloyd-Lavery A et al. 2013). In Frage kommen: Penicilline, Cephalosporine, Chinolone, Nitroimidazole, Actinomycin und Annamycin. Bei der Metabolisierung setzen Penicilline eine Sulfhydrylgruppe frei, die vermutlich an der Pathogenese der Arzneimittelreaktion beteiligt ist.

Chinolone werden in drei Fallberichten über DABP beschrieben. Levofloxacin enthält keine Sulfhydrylgruppe, dennoch wird vermutet, dass Levofloxacin als Hapten wirkt, da im Serum der betroffenen Patienten Antikörper gegen BP180 nachgewiesen wurden. Eine ähnliche Hypothese zur Pathogenese wurde für Ciprofloxacin beschrieben.

Antimykotika, insbesondere Griseofulvin und Terbinafin, wurden als Auslöser von BP dokumentiert. Diese Wirkstoffe weisen weder in ihrem Wirkmechanismus noch in ihrer Molekülstruktur Ähnlichkeiten auf, und vor allem enthält keiner der beiden Wirkstoffe eine Sulfhydryl- oder Phenylgruppe.

Gliptine. Es gibt zahlreiche Belege für einen Zusammenhang zwischen Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern (DPP4i), orale Antidiabetika, die häufig zusammen mit Metformin zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt werden, und der Entwicklung von BP. Mehrere Fallberichte beziehen sich auf Vildagliptin, Sitagliptin, Linagliptin, Anagliptin und Alogliptin als auslösende Wirkstoffe.

Die genaue Pathogenese, die dem Zusammenhang zwischen DPP4i und BP zugrunde liegt, weiterhin unklar. DPP4 ist ein Plasminogenrezeptor, der auf der Oberfläche von Zellen exprimiert wird, die Plasminogen aktivieren können, woraufhin Plasmin, eine grundlegende Serinprotease, gebildet wird. Plasmin spaltet bekanntermaßen die immundominante Domäne NC16A von BP180, die anschließend in der Haut der Läsion und in der Flüssigkeit, die sich in den damit verbundenen Blasen ansammelt, nachgewiesen werden kann. Zahlreiche Zelltypen in der Dermis und Epidermis, darunter Keratinozyten, exprimieren bekanntlich DPP4, das bei Hemmung durch DPP-4 die Rekrutierung von Eosinophilen in die Dermis durch das Chemokin Eotaxin (CCL11) und andere proinflammatorische Zytokine verstärken kann.

Antirheumatika. D-Penicillamin und sein Analogon Tiobutarit wurden in mehreren Fallberichten über DABP in Verbindung gebracht. D-Penicillamin enthält eine charakteristische Sulfhydrylgruppe, die vermutlich für die zugrunde liegende Pathogenese der Arzneimittelreaktion verantwortlich ist. Es wird angenommen, dass diese Thiol-Arzneimittel die Aktivität von Treg verringern und so die Überproduktion von Autoantikörpern gegen die Antigene der BMZ ermöglichen. Penicillamin-assoziierte BP tritt spät in der Behandlung und in einer nicht dosisabhängigen Weise auf. Interessanterweise werden auch Penicillamin-assoziierte bullöse Dermatosen mit kombinierten Merkmalen von Pemphigus und Pemphigoid beschrieben (Rasmussen HB et al. 1989).

Biologika. In der Literatur wird in zahlreichen Fallberichten und Fallserien zunehmend über Biologika als Auslöser von BP berichtet.

Tumornekrosefaktor-α (TNFα) ist ein multifunktionales proinflammatorisches Zytokin, das an einer Vielzahl von systemischen Erkrankungen beteiligt ist. In diesem Zusammenhang haben sich Antagonisten von TNFα als wesentliche Behandlung bei mehreren Autoimmunerkrankungen etabliert, darunter rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen und Psoriasis. BP wurde in verschiedenen Fallberichten mit TNFα-Inhibitoren in Verbindung gebracht. Zu den verdächtigten Wirkstoffen gehören das rekombinante Fusionsprotein (Etanercept) und die monoklonalen Antikörper (Adalimumab, Efalizumab und Infliximab) (Ricci M et al. 2014). Eine Theorie zur Erklärung dieses offensichtlichen Zusammenhangs könnte sein, dass die Fähigkeit dieser Wirkstoffe, Autoimmunerkrankungen zu induzieren oder auch zu therapieren, mit dem immunologischen Profil, insbesondere den Spiegeln von IL-4 und IFN-γ, zusammenhängt. Es wird vermutet, dass TNFα-Inhibitoren bei bestimmten Erkrankungen sowohl die Th1- als auch die Th2-Reaktion unterdrücken können. Es wurde jedoch auch nachgewiesen, dass TNFα-Inhibitoren die Produktion von Autoantikörpern erhöhen. Ob dies an der Pathogenese der DABP beteiligt ist, ist unklar, obwohl analoge Autoimmunerkrankungen bei der Behandlung mit TNFα-Inhibitoren ausgelöst und verschlimmert wurden (Mongey A-B et al. 2008). Der IL-2-Rezeptor wird bekanntermaßen in deutlich höheren Mengen bei BP exprimiert und korreliert mit der Krankheitsaktivität.

PD1-Inhibitoren, die auf den programmierten Zelltod-Protein-1 (PD-1)- und den programmierten Zelltod-Liganden-1 (PD-L1)-Signalweg abzielen, sind in der Lage, die intrinsische inhibitorische Kontrolle des Immunsystems, insbesondere die T-Zell-Suppression, zu verstärken. Während dies zu einer verstärkten Reaktion gegenüber dem Tumor führt, verursacht die unspezifische Aktivierung des Immunsystems zahlreiche immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAEs). PD-1/PD-L1-Inhibitor-assoziierte dermatologische Toxizität macht einen erheblichen Anteil aller irAEs aus, mit einer gemeldeten Inzidenz von 30–40 %. Diese unerwünschten Ereignisse sind oft mild, allerdings wurden über 21 Fälle von DABP aufgrund von Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab und Durvalumab gemeldet (Kumar V et al. 2017).

Es wird vermutet, dass BP im Zusammenhang mit Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Inhibitoren durch die Expression von EGFR in basalen Keratinozyten erklärt werden kann. Der genaue Mechanismus ist nicht bekannt, es wird jedoch angenommen, dass er durch die Veränderung der antigenen Eigenschaften von Molekülen in der Lamina lucida oder durch die Verringerung der Aktivität von Tregs erfolgt, wodurch eine Überproduktion von Autoantikörpern gegen diese Antigene ermöglicht wird.

In zwei Fällen von BP bei Nierentransplantationsempfängern wurden mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) als ursächliche Substanzen identifiziert (Atzori L et al. 2015).

BP wurde zuvor bei Nierentransplantationspatienten aufgrund einer transplantatbedingten Kreuzreaktion mit der Haut oder einer Dysregulation des Immunsystems beschrieben, die unspezifisch die Produktion von Autoantikörpern induziert.

Impfstoffe. Zu den Impfstoffen, die mit DABP in Verbindung gebracht werden, gehören Influenza, Schweinegrippe, Tetanus-Toxoid und Tetracoq, Herpes-Zoster-Virus, Rotavirus und die verschiedenen Bestandteile der hexavalenten Kombinationsimpfstoffe. Keiner der verdächtigten Impfstoffe weist erkennbare Ähnlichkeiten zwischen der Struktur der Impfstoffkomponenten und den relevanten Basalmembranproteinen auf, sodass eine antikörpervermittelte Reaktion durch die Komponenten selbst unwahrscheinlich ist (Walmsley N et al. 2011). Die Verstärkung der Immunantwort könnte durch den Impfprozess selbst ausgelöst werden, der eine Entzündungskaskade in Gang setzt, die zu einer Störung der BMZ-Integrität mit Bildung von Basalmembran-spezifischen Antikörpern führt. Obwohl es sich um ein seltenes Ereignis handelt, gibt es in der Literatur etwa 110 Berichte über infantile BP, darunter 21 nach Impfungen im Kindesalter. In jedem Fall wurde eine kurze Latenzzeit zwischen der Impfung und dem Auftreten der klinischen Symptome beschrieben, wobei die meisten Fälle innerhalb einer Woche (Bereich: 5 Stunden bis 4 Wochen) auftraten.

Neuroleptika und neurologische Störungen. Inwieweit Neuroleptika eine Ursache für BP sind bnlekibt zu klären. In der Literatur gibt es 10 Fallberichte, die Amantadin, Doxepin, Escitalopram, Fluoxetin, Flupenthixol, Gabapentin, Galantamin, Levetiracetam und Risperidon in Verbindung bringen.

1. Atzori L et al. (2015) Bullous pemphigoid induced by m-TOR inhibitors in renal transplant recipients. J Eur Acad Dermatol Venereol 29: 1626–1630.
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