DNA-Methyltransferase

Bei der DNA-Methylierung übertragen bestimmte Enzyme, die DNA-Methyltransferasen (DMT), eine Methylgruppe an definierte Cytosin-Moleküle des DNA-Doppelstranges. Die Methylierung erfolgt v.a. an sog. CpG Dinukleotiden (CpG steht für Cytosin-phosphatidyl-Guanin). CG-Paare, die sich am Anfang eines Genes befinden, werden besonders häufig methyliert. Eine Methylierung an dieser Stelle verhindert meist eine Transkription des Gens durch die RNA-Polymerase. Die DNA-Methylierung ist ein wichtiger Mechanismus zur Regulation der Genexpression. Sie ist darüberhinaus ein wichtiges molekularbiologisches, epigenetisches Handwerkzeug. Die DNA-Methylierung bewirkt keine genetische Mutation, sondern nur eine Modifikation des Gens.  Die DNA-Methylierung kommt in sehr vielen Lebewesen vor und hat verschiedene biologische Funktionen. Die Abfolge der DNA-Methylierung orientiert sich an dem entsprechenden Muster der Mutterzelle und ist dann Teil des epigenetischen Codes einer Zelle.

 

Auch das Methyl-abspaltende Enzym DNA-Demethylase ist identifiziert worden. Somit ist die Methylierung von DNA keine Einbahnstraße, sondern der Methylierungszustand kann zellfunktionsabhängig geregelt werden. An methylierte DNA kann sich das Methyl-bindende Protein (MeCP) anlagern. Dieser  Vorgang ist wiederum Ausgangspunkt für weitere Proteinanlagerungen, die zur Modifizierung von Histonen und letztlich zur Inaktivierung eines Chromosomenabschnittes führen.

Bislang sind 3 menschliche DNA-Methyltransferasen bekannt:

• DNMT1
• DNMT3a und
• DNMT3b  (Hinweis: DNMT2 methyliert RNA).

Erhaltungs-Methylierung (Maintenance methylation): Für die Erhaltungs-Methylierung (Maintenance-Methylierung) bei der Zellteilung ist DNMT1 zuständig. Während der DNA-Verdopplung vor jeder Zellteilung sind bestimmte Nukleotide des alten DNA-Stranges methyliert. Der neugebildete DNA-Strang ist jedoch noch nicht methyliert. Dieser Unterschied wird durch die DNMT1 ausgeglichen.

Neu-Methylierung (de novo methylation): Die Methyltransferasen DNMT3a und DNMT3b methylieren die CG-Dimere, die aufgrund von Zelldifferenzierungen neu methyliert werden (de-novo-Methylierung). Besonders häufig kommt Neu-Methylierungen in den frühen Phasen der Embryonalentwicklung eines Säugetiers vor.

 

Nicht-methylierte Cytidine sind anfällig für Desaminierung. Bei diesem Vorgang wird bei den Cytidinen die Aminogruppe an Position 4 des Ringes entfernt. Ein desaminiertes, nichtmethyliertes Cytidin ist ein Uracil. Dieses ist keine der 4 physiologischen DNA-Basen „Adenin, Cytosin, Guanin oder Thymin“. Daher wird ein Uracil in der DNA als Fehler erkannt und eliminiert.

Wird ein 5-Methylcytidin desaminiert, so entsteht daraus Thymin. Thymin ist ein DNA-Baustein. Damit erkennt das DNA-Reparatursystem nicht, ob dieses Thymin oder das gegenüberliegende Guanin fehlerhaft eingebaut wurde. Der Fehler wird nicht erkannt. Das Thymin wird nicht eliminiert. Wenn diese Methylierung in einer Keimzelle stattgefunden hat, wird diese Mutation auch vererbt.

DNA-Methylierung und Epigenetik: Eine Reihe von Umweltfaktoren wie Stress, Rauchen (Einfluss auf die Histonacetylierung),  verschiedene Medikamente (Glukokortikoide, Theophyllin) können das Methylierungsmuster eines Menschen verändern, sodass bestimmte Gene aktiviert, andere dagegen inaktiviert werden. Epigenetische Mechanismen spielen eine Rolle bei der Tumorentstehung z.B. durch Stilllegung von Tumorsuppressor-Gene. Bei allergologischen Erkrankungen werden Zusammenhänge zwischen Umweltbelastungen und DNA-Methylierungsverhalten angenommen. 

 

1. Head JA (2014) Patterns of DNA methylation in animals: an ecotoxicological perspective. Integr Comp Biol 54:77-86.
2. Jeltsch A et al. (2014) New concepts in DNA methylation. Trends Biochem Sci 39:310-318.
3. Moore LD et al.(2013) DNA methylation and its basic function. Neuropsychopharmacology 38:23-38.