NLRP3-Gen

Synonym(e)

AGTAVPRL; AII; Angiotensin/Vasopressin Receptor AII/AVP-Like; AVP; C1orf7; Caterpiller Protein 1.1; CIAS1; CLR1.1; Cold Autoinflammatory Syndrome 1; Cold Autoinflammatory Syndrome 1 Protein; Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome 1 Protein; Cryopyrin; Cryopyrin, NACHT, LRR And PYD Domains - Containing Protein 3; Deafness, Autosomal Dominant 34; DFNA34; FCAS; FCAS1; FCU; KEFH; MWS; NACHT Domain-, Leucine-Rich Repeat-, And PYD-Containing Protein 3; NACHT, LRR And PYD Containing Protein 3; NACHT, LRR And PYD Domains-Containing Protein 3; NALP3; NLR Family Pyrin Domain Containing 3; Nucleotide-Binding Oligomerization Domain, Leucine Rich Repeat And Pyrin Domain Containing 3; PYPAF1; PYRIN-Containing APAF1-Like Protein 1

Definition

Das NLRP3-Gen (NLRP3 steht für „NLR Family Pyrin Domain Containing 3“) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 1q44 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden mehrere alternativ gespleißte Transkriptvarianten identifiziert, die verschiedene Isoformen kodieren.

Allgemeine Information

Das NLRP3-Gen kodiert ein "Pyrin-ähnliches" Protein (NLRP3-Protein), das eine Pyrin-Domäne, eine Nukleotid-Bindungsstellen-Domäne (NBS) und ein Leucin-reiches Wiederholungsmotiv (LRR) enthält. Dieses Protein interagiert mit dem Apoptose-assoziierten Speck-ähnlichen Protein PYCARD/ASC, das eine Caspase-Rekrutierungsdomäne enthält, und ist ein Mitglied des NLRP3-Inflammasom-Komplexes. Der NLRP3-Inflammasom-Komplex fungiert als vorgeschalteter Aktivator der NF-kappaB-Signalisierung und spielt eine Rolle bei der Regulierung von Inflammationen, der Immunantwort und der Apoptose.

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Pathophysiologie

Als Sensorkomponente des NLRP3-Inflammasoms spielt das NLRP3-Protein eine entscheidende Rolle bei der angeborenen Immunität und bei Entzündungen. Es initiiert als Reaktion auf Krankheitserreger (und andere Pathogene) die Bildung des polymeren Inflammasom-Komplexes, der aus NLRP3, PYCARD und CASP1 (und möglicherweise CASP4 und CASP5) besteht.

Die Rekrutierung von proCASP1 zum Inflammasom fördert dessen Aktivierung und die CASP1-katalysierte IL1B- und IL18-Reifung und -Sekretion in das extrazelluläre Milieu. Inflammasome können auch die Pyroptose auslösen, eine entzündliche Form des programmierten Zelltods.

Unter Ruhebedingungen ist NLRP3 autoinhibiert. Zu den Stimuli für die NLRP3-Aktivierung gehören extrazelluläres ATP, reaktive Sauerstoffspezies, K(+)-Efflux, Mononatriumurat- oder Cholesterin-Kristalle, Amyloid-beta-Fasern, Umwelt- oder Industriepartikel und Nanopartikel, zytosolische dsRNA usw. Es ist bisher jedoch unklar, was der direkte NLRP3-Aktivator ist.

Das NLRP3-Protein reguliert unabhängig von der Inflammasom-Aktivierung die Differenzierung von T-Helfer-2-Zellen (Th2) und spielt eine Rolle bei Th2-Zell-abhängigem Asthma und Tumorwachstum. Während der Th2-Differenzierung ist das Protein erforderlich für die optimale IRF4-Bindung an den IL4-Promotor und für die IRF4-abhängige IL4-Transkription.

Klinisches Bild

Mutationen im NLRP3- Gen sind mit folgenden Erkrankungen assoziiert:

FCAS (Familiäres autoinflammatorischen Kälte-Syndrom)
Muckle-Wells-Syndrom (MWS)
CINCA-Syndrom (chronisch infantile neurologische kutane und artikuläre Syndrom)
NOMID (neonatale Multisystem-Entzündungskrankheit)
Hereditäre Keratoendotheliitis fugax
Autosomal dominanten Taubheit 34

Hinweis(e)

Das SARS-CoV 3a-Protein, ein Transmembranporen-bildendes Viroporin, aktiviert nachweislich das NLRP3-Inflammasom über die Bildung von Ionenkanälen in Makrophagen

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio

Kelley N et al. (2019) The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation. Int J Mol Sci 20: 3328.
Shao BZ et al. (2015) NLRP3 inflammasome and its inhibitors: a review. Front Pharmacol 6:262.