Enzalutamid

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Zuletzt aktualisiert am: 26.10.2020

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Synonym(e)

Enzalutamide

Definition

Enzalutamid, ein Androgenrezeptor-Antagonist der 2. Generation, inhibiert den Androgenrezeptor-Signalweg und wird zur Therapie des metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinoms eingesetzt.

Pharmakodynamik (Wirkung)

Enzalutamid ist, wie alle Vertreter der Familie der Androgenrezeptor-Inhibitoren  ein Inhibitor der Androgen-Rezeptor-Signalkaskade, die dabei auf drei Ebenen unterbrochen wird:

  • Inhibition der Aktivierung des Androgenrezeptors
  • Inhibition der nukleären Translokation aktivierter Androgenrezeptoren
  • Inhibition der Assoziation aktivierter Androgenrezeptoren mit Chromatin.

Die Effekte führen zu vermindertem Wachstum der Karzinomzellen, zur Apoptose-Induktion und zur Tumorregression.

Enzalutamid wurde aufgrund einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (AFFIRM-Studie) zugelassen. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) mit 18,4 Monaten (Median) im Verum-Arm vs. 13,6 Monaten im Placebo-Arm. Die Ansprechrate in der Lebensqualitätsanalyse betrug im Verum-Arm 43,2 %, im Placebo-Arm 18,3 %. Nach diesen Studienergebnissen wurde Enzalutamid als weitere relevante Therapieoption für Patienten mit mCRPC bei Progression während oder nach einer Chemotherapie mit Docetaxel zugelassen.

Indikation

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom das während oder nach einer Behandlung mit dem Zytostatikum Docetaxel fortschreitet oder zur Behandlung von metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit asymptomatischem oder mild asymptomatischem Verlauf nach Versagen der Androgenentzugstherapie, wenn eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist.

Dosierung und Art der Anwendung

Bei der zulassungsrelevanten Studie (n=1199 Patienten) wurde Enzalutamid in einer Dosis von 1 x 160 mg täglich per os verabreicht.

Unerwünschte Wirkungen

Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Halluzinationen, Angst, Aufmerksamkeitsstörung, Gedächtnisverlust (Amnesie), Gedächtnisstörung, Bluthochdruck, trockene Haut, Juckreiz, Knochenbrüche, Mangel an weißen Blutkörperchen, Muskelschmerzen (Myalgie), Muskelkrämpfe, muskuläre Schwäche, Übelkeit, Erbrechen, Asthenie.

Wechselwirkungen

Enzalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und kann zu einem Verlust der Effektivität vieler gängiger Arzneimittel führen. Bevor die Behandlung mit Enzalutamid begonnen wird, sollte ein Überblick über alle gleichzeitig angewendeten Arzneimittel vorliegen. Die gleichzeitige Anwendung von Enzalutamid mit Arzneimitteln, die Substrate bestimmter metabolisierender Enzyme oder Transporter sind, sollte vermieden werden, außer wenn deren therapeutische Wirkung für den Patienten unentbehrlich sind (in diesem Fall bietet sich in der Regen eine Dosisanpassung an). Auch eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte nach Möglichkeit vermieden werden (s. Fachinformationen).

CYP2C8-Inhibitoren und -Induktoren: CYP2C8 spielt eine wichtige Rolle bei der Elimination von Enzalutamid, starke Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder Induktoren (z. B. Rifampicin) von CYP2C8 sollten daher zusammen mit Enzalutamid nicht – oder nur mit großer Vorsicht – eingenommen werden.

CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren: CYP3A4 spielt eine untergeordnete Rolle bei der Metabolisierung von Enzalutamid, daher ist keine Dosisanpassung von Enzalutamid erforderlich.

Zu den durch Enzalutamid induzierbaren Enzymen zählen: CYP3A4 (in Leber und Darm), CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 und Uridin-5′-diphospho-Glu-curonosyltransferase; das Effluxtransporterprotein P-gp und möglicherweise auch andere das Multidrug Resistance-Associated Protein 2 (MRP2), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 (OATP1B1).

Betroffen sind unter anderem folgende Arzneimittelgruppen:

• Analgetika (z. B. Fentanyl, Tramadol)

• Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Doxycyclin)

• Krebsarzneimittel (z. B. Cabazitaxel)

• Antikoagulanzien (z. B. Acenocoumarol, Warfarin)

• Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Clonazepam, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure)

• Antipsychotika (z. B. Haloperidol)

• Betablocker (z. B. Bisoprolol, Propranolol)

• Kalziumantagonisten (z. B. Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil)

• Herzglykoside (z. B. Digoxin)

• Kortikosteroide (z. B. Dexamethason, Prednisolon)

• Antivirale HIV-Medikamente (z. B. Indinavir, Ritonavir)

• Hypnotika (z. B. Diazepam, Midazolam, Zolpidem)

• Statine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden (z. B. Atorva-, Simvastatin)

• Schilddrüsenhormone (z. B. Levothyroxin)

Enzalutamid wurde bei In-vivo-Studien als starker Induktor von CYP3A4 und moderater Induktor von CYP2C9 und CYP2C19 beschrieben. Die Einnahme von Enzalutamid (1 x 160 mg/Tag) zusammen mit einer Einmalgabe von sensitiven CYP-Substraten bei Patienten mit Prostatakarzinom führte dabei zu folgenden, klinisch relaventen Veränderungen:

  • Abnahme der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 86 %
  • Abnahme der AUC von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 56 %
  • Abnahme der AUC von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 70 %.

Die Einnahme von Nahrung hat dagegen keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Metabolisierung von Enzalutamid. In klinischen Studien wurde Enzalutamid daher ohne Berücksichtigung der Nahrungsaufnahme gegeben.

Kontraindikation

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Enzalutamid oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangere oder Frauen, die schwanger werden können.

Präparate

Xtandi®

Hinweis(e)

Enzalutamid wurde im Juni 2013 zugelassen

Risiko von Krampfanfällen: Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Enzalutamid bei Patienten mit bekannter Epilepsie oder folgenden Risikofaktoren für das Auftreten von Krampfanfällen: Gehirnverletzung, Schlaganfall, primärer Hirntumor, Hirnmetastasen oder Alkoholismus. Außerdem kann das Risiko für Krampfanfälle steigen, wenn gleichzeitig die Krampfschwelle durch Einnahme anderer Medikament gesenkt wird.

Literatur
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  1. Beer TM et al. (2017) Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naïve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Extended Analysis of the Phase 3 PREVAIL Study. Eur Urol 71:151-154.
  2. Gibbons JA et al. (2015) Clinical Pharmacokinetic Studies of Enzalutamide. Clin Pharmacokinet 54:1043-1055.
  3. Hussain M et al. (2018)  Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 378:2465-2474.
  4. Scott LJ (2018)  Enzalutamide: A Review in Castration-Resistant Prostate Cancer.Drugs 78:1913-1924.

 

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Zuletzt aktualisiert am: 26.10.2020