DNAM-1

DNAM-1 (CD226) ist das Akronym für „DNX-Accessory Molecule-1“.  DNAM-1 ist ein Zelloberflächen-Glykoprotein, das als Adhäsionsmolekül fungiert. Nach Kommunikation mit aktivierenden Rezeptoren steuert DNAM-1 über die Zytotoxizität von NK-Zellen die Interferon-γ-Produktion gegen eine Vielzahl von Pathogenen (Martinet L et al. 2015b). Seine Liganden CD112 und CD155 sind bei verschiedenen pathologischen Zuständen beschrieben worden, und weitere Hinweise deuten darauf hin, dass ihre Expression durch zellulären Stress reguliert wird.

DNAM-1 bindet neben CD112 und CD155 noch an weitere Rezeptoren, die Funktionen der NK-Zellen modulieren so an:

CD96 (TACTILE) und

TIGIT (WUCAM, VSTM3).

NK-Zellen sind in verschiedener Reifestadien in Geweben wie Milz, Lymphknoten, Leber und Lunge zu finden. Sie weisen eine differenzierte Reaktionsfähigkeit auf Zytokine und Effektoren auf. Ihre Reaktivität wurde auf den unterschiedlichen Reifungszustand zurückgeführt. Es zeigte sich, dass die funktionelle Heterogenität von NK-Zellen ähnlicher Reifung auf der unterschiedlichen Expressivität von DNAM-1 besteht (Martinet L et al. 2015).

Die DNAM-1-Expression ist auf NK-Zellvorläuferzellen einheitlich. Sie wird jedoch mit der Reifung der NK-Zellen herunterreguliert, wodurch DNAM-1+ und DNAM-1- NK-Zellen in der Peripherie entstehen. Das Verhältnis von DNAM-1⁺ NK-Zellen/ DNAM-1^- NK-Zellen nimmt von Geburt an ab. Die DNAM-1-NK-Zellen sind offenbar nicht mehr in der Lage in einen DNAM-1+ Zustand zurückzukehren.

Die DNAM-1-Expression ist stark mit den Effektor-Funktionen der NK-Zellen verknüpft, wobei DNAM-1⁺ NK-Zellen nach Stimulation mit IL-12 und IL-18 signifikant mehr IFN-γ, IL-6, CCL5 und GM-CSF, aber weniger MIP1α/β als ihre DNAM-1^- NK-Zellen produzieren ((Martinet L et al. 2015). DNAM-1⁺ NK-Zellen tragen in vivo auch zu einer größeren IFN-γ-Sekretion als DNAM-1^- NK-Zellen bei und sind in der Lage Tumorwachstum und Metastasierung in vivo effektiver zu supprimieren.

Die DNAM-1-Expression korrelierte nicht mit anderen bekannten Markern der NK-Zellreifung wie KLRG1 (Huntington ND et al. 2007)  und CD27/CD11b (Hayakawa Yet al. 2006), wobei sowohl KLRG1⁺ als auch CD27/CD11b NK-Zell-Subsets ähnliche Anteile an DNAM-1⁺ und DNAM-1^- NK-Zellen exprimieren.

1. Georgiev HG et al. (2018) Coming of Age: CD96 Emerges as Modulator of Immune Responses. Front. Immunol 9: 1072.

2. Hayakawa Yet al. (2006) CD27 dissects mature NK cells into two subsets with distinct responsiveness and migratory capacity. J Immunol 176:1517-1524.

3. Huntington ND et al. (2007) NK cell maturation and peripheral homeostasis is associated with KLRG1 up-regulation. J Immunol 1784: 764-770.

4. Martinet L et al. (2015a) DNAM-1 expression marks an alternative program of NK cell maturation. Cell Rep 11:85-97.

5. Martinet L et al. (2015b) Balancing natural killer cell activation through paired receptors. Nat Rev Immunol 15:243-254.